DNA:n emäsjärjestyksen muutokset eli mutaatiot

Mitä mutaatiot ovat?

DNA:n emäsjärjestyksen (A, C, T, G) muutoksia kutsutaan mutaatioiksi. Emäsjärjestyksen muutos voi osua joko geeniin, geenin säätelyalueeseen tai muuhun nk. ei-koodaavaan alueeseen DNA:ssa. 

Mutaatioiden koko, laatu, syntytapa ja periytyvyys vaihtelevat. Mutaatiot voivat käsittää vain yhden emäksen tai olla monien tuhansien tai joskus jopa miljoonien emäsparien mittaisia. Kun mutaatiot ovat kooltaan niin suuria, että ne heijastuvat kromosomin rakenteeseen, puhutaan kromosomitason mutaatiosta tai kromosomimutaatioista. Kromosomitason mutaatioita on olemassa useita erilaisia ja niistä löytyy lisää tietoa kohdasta: Kromosomitason mutaatiot.

Mutaatiot ovat suhteellisen tavallisia perimässämme, eikä niistä yleensä ole haittaa; ne luovat yksilöiden välille eroja ja ovat osa elämää. Mutaatioiden syntyminen on jopa välttämätöntä: osa mutaatioista takaa kehossamme tiettyjä elintärkeitä toimintoja. Esimerkiksi ilman puolustusjärjestelmän soluissa tapahtuvia mutaatioita, kehomme ei pystyisi tuottamaan tehokkaita vasta-aineita mm. infektiotauteja vastaan. Myös sukusolujen jakautumisen yhteydessä tapahtuu tekijäinvaihduntaa (crossing-over), jonka tuloksena sukusolujen perimän sisältö vaihtelee sukusolujen välillä, ja siksi olemme kaikki erilaisia. Mutaatiot kuuluvat siis elämään. Osa niistä on hyödyllisiä tai jopa välttämättömiä, osa ei vaikuta elämäämme mitenkään ja pieni osa mutaatioista voi olla myös haitallisia.

Mitä haitallisista mutaatioista voi seurata?

Mutaatiot, joista seuraa poikkeavasti tuotettuja geenituotteita, voivat uhata solujen ja kudosten normaalia toimintaa, yksilön kasvua ja kehitystä. Mutaation vuoksi geenituote voi toimia epänormaalisti (liian aktiivisesti, passiivisesti tai ei ollenkaan) tai sitä tuotetaan soluun poikkeava määrä (liian paljon, vähän tai ei ollenkaan). Haitallinen geenimuutos voi ilmetä yksilössä hyvin eri tavoin, esimerkiksi heikentyneenä puolustusjärjestelmän toimintana, syöpänä tai harvinaisena sairautena tai oireyhtymänä.

Perinnöllisistä sairauksista/oireyhtymistä voit halutessasi lukea lisää osiosta Perinnölliset ja perimästä johtuvat sairaudet/oireyhtymät.

Miten mutaatiot syntyvät?

Mutaatioita voivat aiheuttaa solunsisäiset ja/tai solun ulkopuoliset tekijät. Solunsisäisissä prosesseissa, kuten solunjakautumisen yhteydessä, mutaatioita voi syntyä sattumalta. Solunsisäisistä mutaatioista ja niiden syntytavoista voit lukea lisää alla olevista kappaleista.

Kuinka paljon mutaatioita syntyy yhden sukupolven aikana?

Mutaationopeus vaihtelee geenin, solutyypin, sukupuolen ja iän mukaan. Esimerkiksi sukusoluissa tapahtuu mutaatioita vähemmän kuin kaikissa muissa elimistön niin kutsutuissa somaattisissa soluissa. Lisäksi mitokondrioiden sisällä oleva DNA on alttiimpi mutaatioille kuin tuman sisällä oleva kromosomaalinen DNA. Tämän vuoksi perimään syntyvien mutaatioiden määrää on vaikea arvioida. Joidenkin arvioiden mukaan vastasyntyneellä on noin 60 uutta geenimutaatiota. Tämä on vähän, kun ajattelee geeniemme (noin 19 900 - 46 000) kokonaismäärää ja noin 3,6 miljardia emäsparia, josta perimämme muodostuu. Solujen DNA:n kirjoitus- ja lukukoneiston tarkkuus on siis hämmästyttävän herkkä havaitsemaan ja myös jossain määrin korjaamaan kirjoitusvirheitä, jotka syntyvät erilaisissa solunsisäisissä prosesseissa.  

Voiko mutaatioiden syntyyn vaikuttaa?

Mutaatioiden syntyyn eri soluissa eri puolilla kehoa pystyy jonkin verran omilla toimillaan ja elintavoillaan vaikuttamaan. Esimerkiksi aurinkorasvan käyttö suojaa ihosolujen perimää auringon ultraviolettisäteilyn vaikutuksilta ja tupakan savun välttäminen suojaa keuhkosoluja savun kemikaalien mutaatioita aiheuttavilta vaikutuksilta. Lukumäärällisesti mutaatioita on todennäköisesti siis vähemmän niillä henkilöillä, jotka altistuvat vähän genotoksisille eli perimää vaurioittaville tekijöille, kuin niillä ihmisillä, jotka altistuvat niille usein ja runsaasti. Mutaatioiden syntypaikkaan genomissa ei kukaan voi kuitenkaan vaikuttaa. Joskus mutaatiot syntyvät geeneihin, joskus DNA:ssa oleviin ei-koodaaviin alueisiin, joiden osuus perimästämme käsittää jopa 98 %. Mutaatioiden osuminen ei-koodaaviin alueisiin selittää osittain myös sen, miksei mutaatioista ole yleensä suurempaa haittaa yksilöille.

Mutaatiot ovat osa elämäämme, eikä niistä useimmissa tapauksissa ole siis haittaa tai hyötyä. Tämä erotuksena tietenkin niille luonnollisille elimistössämme tapahtuville mutaatioprosesseille, jotka mm. ylläpitävät puolustusjärjestelmämme tehokasta toimintaa tai tekevät yksittäisistä sukusoluistamme ainutlaatuisia.

Milloin mutaatiot syntyvät?

Mutaatiot voivat olla synnynnäisiä tai ne ovat syntyneet jossakin vaiheessa elämää. Synnynnäiset mutaatiot voivat olla osa hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun perimää, saada alkunsa hedelmöityksessä tai hyvin pian sen jälkeen varhaisen alkion kehityksen aikana. Kun mutaatiot ovat läsnä hedelmöityksessä tai kun ne syntyvät elämän ensimetreillä, ne monistuvat kasvavan yksilön jokaiseen soluun, tai ainakin suurimpaan osaan niistä (ks. Mosaikismi). 

Myöhemmin elämän varrella soluihin ja kudoksiin kertyneet mutaatiot siirtyvät myös solun jakautuessa sen tytärsoluihin. Kun jollekin kehon alueelle kertyy ajan myötä paljon soluja, joissa on solujen toimintaan vaikuttavia mutaatioita, henkilölle voi ajansaatossa puhjeta erilaisia oireita. Jos tällainen mutaatio johtaa normaalia vilkkaampaa solunjakautumiseen jossakin kudoksessa, henkilölle voi kehittyä esimerkiksi syöpä tai hyvänlaatuisia kasvaimia. Tällaiset somaattiset mutaatiot eli ei-sukusoluissa tapahtuneet mutaatiot eivät luonnostaan periydy seuraavalle sukupolvelle. Sen sijaan sukusoluihin tai sukusolujen kantasoluihin osuessaan mutaatiot voivat siirtyä jälkeläisille.

Miten mutaatiot voivat periytyä?

Läheskään kaikki mutaatiot eivät ole periytyviä. Vain mutaatiot, jotka ovat hedelmöitykseen osallistuneessa sukusolussa voivat siirtyä seuraavaan sukupolveen. Toisin sanoen vain sukusoluissa olevat synnynnäiset mutaatiot tai sinne yksilön elinaikana syntyvät mutaatiot voivat periytyä mahdollisille jälkeläisille ja siitä eteenpäin. Jos mutaatio johtaa hyvin vaikeaan sairauteen, voi olla, ettei henkilö pysty saamaan biologisia lapsia. Täten vaikeimpien mutaatioiden periytyminen saattaa estyä. Muissa henkilön somaattisissa soluissa eli muissa kuin sukusoluissa olevat ns. somaattiset mutaatiot eivät luontaisesti periydy.

Mitä ovat de novo-mutaatiot?

Jos mutaatio on syntynyt vain siinä sukusolussa, munasolussa tai siittiössä, josta uusi yksilö on saanut alkunsa, tai hedelmöityksen aikoihin, tätä geneettistä muutosta kutsutaan de novo-mutaatioksi. (De novo on latinaa ja tarkoittaa uutta). Perinnöllisyystutkimuksissa de novo-mutaation aiheuttama sairaus/oireyhtymä löytyy siis vain potilaalta, ei hänen vanhemmiltaan, mahdollisilta sisaruksiltaan, isovanhemmiltaan tai muilta sukulaisilta.

Mikä on patogeeninen mutaatio?

Kun harvinaisen taudin/oireyhtymän diagnoosia etsittäessä löytyy asiaan mahdollisesti vaikuttava mutaatio tai mutaatioita, on niitä tapana luokitella eri tavoin. Patogeeniseksi mutaatioksi kutsutaan sellaista mutaatiota, josta seuraa tietty oirekirjo ts. sairaus/oireyhtymä, joka on hyvin samanlainen kaikilla henkilöillä, joilla on sama mutaatio perimässään. Patogeeninen mutaatio häiritsee siis merkittävästi solujen toimintaa. Se voi olla joko synnynnäinen tai myöhemmin elämän aikana syntynyt geneettinen muutos.

Jotta patogeenisen mutaation aiheuttamat oireet puhkeavat eli tulevat esiin, mutaation on oltava kudoksessa, jolla on sairauden/oireyhtymän kannalta merkitystä. Esimerkiksi keskushermostoon liittyvä sairaus ilmenee henkilöllä vain siinä tapauksessa, jos patogeeninen mutaatio kohdistuu keskushermostossa ilmentyvään geeniin ja se löytyy monista keskushermoston hermosoluista.

Tällainen tilanne on esimerkiksi PPT1-geenien synnynnäisessä mutaatiossa, jolloin PPT1-geenien mutaatiot esiintyvät hermoston kaikissa soluissa ja se johtaa etenevään hermoston rappeutumiseen ja siitä johtuviin vakaviin kliinisiin oireisiin. Muissa kudoksissa, joissa PPT1-geenituotteen merkitys on vähäisempi, patogeenisistä mutaatioista ei ole merkittävästi haittaa. Molemmilta vanhemmilta peritty PPT1-geenin mutaatio johtaa oireyhtymään nimeltä infantiili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi (INCL) ja se johtaa lapsen varhaiseen kuolemaan. Lisää tietoa löydät sivuiltamme Diagnoosikohtaista tietoa: INCL - Infantiili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi.

Taulukossa 1 on esimerkkejä yksittäisten geenien mutaatioista, jotka johtavat tiettyyn harvinaiseen sairauteen tai oireyhtymään.

Lisää perinnöllisistä sairauksista ja niihin liittyvistä mutaatiosta voit lukea halutessasi kohdasta Perinnölliset ja perimästä johtuvat sairaudet/oireyhtymät.

Taulukko 1. Esimerkkejä muutamista geeneistä, niiden tuottamien geenituotteiden tehtävistä soluissa sekä sairauksista, jotka johtuvat ko. geenin mutaatiosta. Geenien nimeämiskäytäntö vaihtelee.

esimerkkejä muutamista geeneistä ja niiden tuottamien geenituotteiden tahtävistä soluissa sekä sairauksista, jotka johtuvat ko geenin mutaatiosta.
 

Millaisia eri mutaatiotyyppejä on olemassa ja mitä ne aiheuttavat?

Erilaisia mutaatiotyyppejä on useita ja niistä jokaisella on omat vaikutuksensa valmiin geenituotteen rakenteeseen ja toimintaan. Saman geenin eri mutaatiotyypeillä saattaa olla erilainen vaikutus sairauden/oireyhtymän oireiden laatuun ja oirekirjoon. Erilaisten mutaatiotyyppien nimiin saattaa törmätä eri yhteyksissä. Taulukossa 2 on esitelty eri mutaatiotyypit ja annettu esimerkkejä niiden seurauksista DNA:han ja geenituotteeseen (ks. myös taulukko 3).

Kromosomitason mutaatioista voit lukea lisää Kromosomitason mutaatiot-osiosta.

 

Taulukko 2. Tavallisimmat geenimutaatioiden tyypit ja niiden vaikutukset geenituotteisiin.

Tavallisimmat geenimutaatioiden tyypit ja niiden vaikutukset geenituotteisiin


Miksi emäsjärjestyksen muutos ei aina vaikuta geenituotteeseen?

Kaikki emäsjärjestyksen muutokset eivät tule näkyviin itse valmiissa geenituotteessa. Esimerkiksi proteiinirakenteisten geenituotteiden kohdalla emäsjärjestyksen muutos voi muuttaa proteiinin aminohapporakennetta ilman, että valmiin proteiinituotteen toiminta muuttuu tavanomaisesta.

Proteiinit rakentuvat aminohapoista – aivan samoin kuin helminauha koostuu yksittäisistä helmistä. Aminohapot on puolestaan kirjoitettu DNA:han kolmen peräkkäisen emäksen, kuten esimerkiksi AAA, CAG, CAA jne., avulla. Tästä kolmen emäksen jaksosta käytetään nimitystä kodoni.

Niitä aminohappoja varten, joita elimistö pystyy itse valmistamaan, on olemassa perimässä yksi tai useampi kodoni. Jos kodonin emäksistä jokin emäs vaihtuu geenituotteen valmistuksen yhteydessä toiseksi, tämä emäksen muutos DNA:ssa ei välttämättä johda poikkeavan aminohappoketjun ja/tai proteiinirakenteen syntymiseen, koska kodoneita samaa aminohappoa varten on olemassa useita. Jos kodoni on vaihtunut toista aminohappoa koodaavaksi, tämä aminohappo voi olla vastaavasti rakenteeltaan alkuperäiseen nähden niin samankaltainen, ettei siitä ole haittaa itse valmiin proteiinituotteen rakenteelle tai toiminnalle.

Osittain näiden kahden syyn vuoksi kaikki proteiinin rakenteeseen kohdistuvat mutaatiot eivät ole haitallisia. Taulukossa 3 on annettu esimerkkejä siitä, miten aminohappoketjun rakenne voi muuttua, jos kolmen emäksen jaksossa eli kodonissa, tapahtuu muutos.

Taulukko 3. Esimerkkejä miten mRNA:n emäsjärjestyksen muutos voi vaikuttaa syntyvän aminohappoketjun ja siitä valmistuvan proteiinin rakenteeseen. Kun DNA:sta valmistetaan proteiinirakenteinen geenituote, ensin valmistuu lähetti-RNA eli mRNA-molekyyli transkriptio-nimisessä tapahtumasarjassa. Lähetti-RNA toimii valmistusohjeena translaatiossa aminohappoketjun valmistamiseksi. Varsinainen proteiini koostuu yksittäisistä ja toisiinsa liitetyistä aminohapoista. Lähetti-RNA:ssa tymiinin (T) tilalla on urasiili (U)-niminen emäs, jotta solun DNA:ta ja RNA:ta käyttävät koneistot pystyvät erottamaan DNA- ja RNA-molekyylit toisistaan.

Esimerkkejä miten mRNA:n emäsjärjestyksessä tapahtuva muutos voi vaikuttaa syntyvän aminohappoketjun ja siis proteiinin rakenteeseen

Laajat DNA-muutokset voivat näkyä kromosomitasolla. Kromosomeista voit halutessasi lukea lisää osiosta Kromosomit ja kromosomitason mutaatioista voi lukea kohdasta Kromosomitason mutaatiot.

Perinnöllisistä sairauksista voi lukea lisää kohdasta Perinnölliset ja perimästä johtuvat sairaudet/oireyhtymät.

Takaisin sisällysluetteloon.

 

Päivitetty toukokuussa 2020.