X-kromosominen kreatiinikuljettajan puutos

HARVINAISKESKUS NORIO LYHYT DIAGNOOSIKUVAUS | Lyhyet diagnoosikuvaukset on tarkoitettu jonkin oireyhtymän tai harvinaissairauden yleisesittelyksi.

X-kromosominen kreatiinikuljettajan puutos

Harvinaiskeskus Norio

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 23.3.2020
 
SLC6A8-puutos
X-linked creatine transporter deficiency (RTR-D)
Creatine transporter defect (CTD)
Cerebral creatine deficiency syndrome 1 (CCDS1)

 

Lyhyesti

X-kromosominen kreatiinikuljettajan puutos on yleisin aivojen kreatiinipuutoksesta johtuva oireyhtymä (Cerebral creatine deficiency syndrome). Geenimuutoksen vuoksi kreatiinin kuljettaminen soluihin on estynyt, mikä aiheuttaa kreatiinin vähyyttä soluissa ja oireyhtymässä ilmenevät oireet. Kreatiinikuljettajan puutoksen pääoireisiin lukeutuvat mm. kehitysviiveet, lievä tai vaikea kehitysvammaisuus, erilaiset lihasoireet sekä usein myös epilepsia. Koska oireyhtymän aiheuttaa X-kromosomin geenissä oleva mutaatio, pojilla/miehillä oireet ovat vaikeammat kuin tytöillä/naisilla. Naissukupuolen edustajat ovat useimmiten oireettomia tai heillä on vain lieviä oireita, kuten oppimisvaikeuksia ja joitakin käyttäytymiseen liittyviä haasteita. Tyttöjen/naisten oirekirjo vaikeusasteineen vaihtelee kuitenkin huomattavasti.

Oireet ja löydökset

Raskauden aikainen sikiön kasvu ja kehitys on normaali, mutta syntymän jälkeen lapsen kasvu usein hidastuu. Useimmissa tapauksissa ensioireet ilmenevät ennen toista ikävuotta. Puolella pituuskasvu jää jälkeen normaalijakaumasta ja paino ei välttämättä kehity. Päänympäryksen kehitys on yleensä normaalia, joskin joillakin potilailla on todettu myös mikrokefaliaa eli pienipäisyyttä.

Kreatiinikuljettajan puutoksessa lihasmassa vähenee ja sen seurauksena saattaa ilmetä lihasvoiman heikkoutta ja mahdollisesti myös hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä. Joillakin potilailla voi esiintyä myös liikehäiriöitä, ruuansulatuselimistön oireita ja sydänlöydöksiä, kuten lievää kardiomyopatiaa. 

X-kromosomisen kreatiinikuljettajan puutokseen ei liity voimakkaita ominaispiirteitä kasvoissa. Joissakin tapauksissa kasvot voivat näyttäytyä ilmeettöminä. Potilaiden yläluomen asento voi olla matala, toisin sanoen heillä voi olla nk. riippuluomet. Keskikasvojen seutu voi olla matala ja joskus kasvot ovat pitkänomaiset. Muita poikkeavia kasvonpiirteitä oireyhtymään ei näyttäisi liittyvän.

X-kromosomiseen kreatiinikuljettajan puutokseen liittyy kehitysviiveitä mm. motoriikassa eli liikkeiden hallintaan liittyvissä perustaidoissa tai puheessa. Tavallisimmin motoriset taidot ja kyvyt ovat paremmat kuin kieleen ja puhumiseen liittyvät taidot. Suurin osa pojista/miehistä, joilla on kreatiinikuljettajan puutos, kykenee puhumaan yksittäisin sanoin tai muutamin lausein. Osa ei opi kuitenkaan puhumaan. 

Kognitiiviset eli tiedonkäsittelytaidot vaihtelevat myös huomattavasti potilaiden välillä. Pojilla/miehillä kehitysvammaisuus vaihtelee lievästä tai vaikeaan, kun taas naisilla voi esiintyä lieviä oppimisvaikeuksia tai heidän älykkyytensä on normaali. Lääketieteellinen kirjallisuus kuvaa kuitenkin myös naispotilaita, joilla kreatiinikuljettajan puutos aiheuttaa kehitysvammaisuutta.

Yli puolella (n. 60 %:lla pojista/miehistä) todetaan myös epilepsia. Epilepsian puhkeamisikä vaihtelee ensimmäisestä elinvuodesta yli 20 vuoden ikään. 

Käyttäytymisen haasteisiin liittyy (n. 85 %:lla pojista/miehistä) mm. AHDH eli aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö tai levottomuus ja autismin piirteitä. Muita mahdollisia oireyhtymään liitettyjä käyttäytymispiirteitä ovat ujous, stereotyyppinen käyttäytyminen, impulsiivisuus, aggressiivisuus, itseään vahingoittava käyttäytyminen tai pakko-oireinen käytös.

Oireyhtymän syy, periytyvyys ja yleisyys

Oireyhtymän aiheuttaa X-kromosomissa (Xq28) olevan SLC6A8-geenin mutaatio. Geenistä valmistetaan proteiinia, joka kuljettaa kreatiinia soluihin. Kreatiini auttaa soluja varastoimaan ja käyttämään energiaa. Mutaatio johtaa kreatiinipitoisuuden vähyyteen tai puutteeseen etenkin niissä kudoksissa, jotka käyttävät paljon energiaa toimintoihinsa. Tällaisia kudoksia ovat mm. aivot ja lihakset. Täten myös oireyhtymän pääoireet esiintyvät näissä kudoksissa.

Geenimutaatiota perimässään kantavilla naisilla on 50 % todennäköisyys siirtää oireyhtymää aiheuttava geenimutaatio lapsilleen. Huomioitavaa on, ettei mies, jolla on perimässään SLC6A8-geenin mutaatio, voi saada poikalasta, jolla on sama oireyhtymä. Sen sijaan hän voi siirtää oireyhtymää aiheuttavan geenin tyttärelleen. Perinnöllisyysneuvonta auttaa oireyhtymäriskin selvittämisessä niissä suvuissa ja perheissä, joissa oireyhtymää esiintyy. Tällaisille perheille myös sikiödiagnostiikka on mahdollista. 

Oireyhtymän yleisyydestä ei ole tietoa, mutta potilaita tiedetään olevan maailmanlaajuisesti yli 150. On arvioitu, että X-kromosomisen kreatiinikuljettajan puutos käsittää noin 1-2 % kaikista selittämättömistä kehitysvammaoireyhtymistä pojilla/miehillä.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosin asettaminen perustuu kliiniseen tutkimukseen ja geenitestaukseen. X-kromosomisen kreatiinikuljettajan puutoksessa virtsan kreatiini/kreatiniini-suhde on koholla. Kreatiinin pitoisuutta aivoista voidaan mitata aivojen magneettiresonanssispektroskopialla. Tutkimustuloksissa pojilla/miehillä todetaan usein merkittävästi alhaisemmat aivojen kreatiinin ja fosfokreatiinin pitoisuudet. Tytöillä/naisilla arvot eivät välttämättä ole selkeät. Aivokuvantamisessa ei yleensä löydetä rakenteellisia poikkeavuuksia.

Diagnoosin varmistaa SLC6A-geenimutaatio perimässä. Niissä tapauksissa, joissa geenimuutoksen oireyhtymää aiheuttava mutaatio on epäselvä, potilaasta voidaan eristää fibroplasteja eli sidekudossoluja ja tutkia niiden kykyä hyödyntää kreatiinia.

Erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon muut oireyhtymät, joihin liittyy aivojen kreatiinin puutos, kuten guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin (GAMT) puutosoireyhtymä ja L-arginiini:glysiini amidinotransferaasin (AGAT) puutos. Niissä tapauksissa, joissa aivojen kreatiinin puutos on vain osittaista, oireiden syynä voi olla arginosukkinaattiurea, sitrullinemia tyyppi I ja silmän harvinainen rappeumasairaus gyraattiatrofia.

Koska parantavaa hoitoa ei ole olemassa, hoito on kunkin potilaan oireiden mukaista. Kuntoutuksessa ja hoidossa tärkeää ovat mm. toiminta-, puhe- ja fysioterapia. Epilepsian hyvä hoitotasapaino edistää hyvinvointia. Käyttäytymiseen liittyviä haasteita voidaan pyrkiä lievittämään mm. käyttäytymiseen vaikuttavilla menetelmillä. Kreatiinilisän hyödyt, ilman tai yhdistettynä L-arginiini- ja glysiinilisään, ovat hyvin vaihtelevia. Uusia hoitomenetelmiä tutkitaan parhaillaan potilaiden oireiden lievittämiseksi.

Eliniän ennuste

X-kromosominen kreatiinin puutos ei ole hengenvaarallinen. Potilailla, joilla oireet ovat vaikeat, voi olla lyhyempi eliniän ennuste. Eliniänodote voi olla myös normaali.

Historia

Gaija S. Salomon et al. kuvasivat oireyhtymän ensi kerran vuonna 2001. 

 

Vertaistukipalveluita voi tiedustella Harvinaiskeskus Noriosta. Ylläpidämme mm. vertaistukirekisteriä.
Vertaistukipalvelut puh. 044 7700 146

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista.
Perinnöllisyyshoitajan palvelut puh. 044 5765 439

Tietoa Kehitysvammaisten Tukiliitosta

Aiheesta muualla

ACD Association for Creatine deficiencies
Genetics Home Reference: X-linked creatine deficiency
National Organization for Rare Disorders (NORD): Creatine transporter deficiency

Facebookista löytyy oma englanninkielinen suljettu keskusteluryhmä: ”Creatine Deficiency Syndrome Support Group” läheisille, jota aivoihin liittyvä kreatiinin puute koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.
Lähteet

Orphanet: X-linked creatine transporter deficiency
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Cerebral creatine deficiency syndrome 1; CCDS1
GeneReviews®: Creatine Deficiency Syndromes
Bissonnette, Bruno. Syndromes: Rapid Recognition and Perioperative Implications, 2nd edition. McGraw-Hill Education (2019).
Roger E. Stevenson, Charles E. Schwartz ja R. Cutis Rogers. Atlas of X-linked Intellectual Disability Syndromes. Oxford University Press. Second Edition (2012).

Harvinaiskeskus Norio

Kornetintie 8, 00380 Helsinki

044 5765 439

Harvinaiskeskus Norio
Noriokeskus