Ornitiinitranskarbamylaasin puutos

HARVINAISKESKUS NORIO LYHYT DIAGNOOSIKUVAUS | Diagnoosikuvaukset ovat yleiskatsauksia, joten ne eivät välttämättä kata kaikkia oireita, joita kyseiseen harvinaissairauteen tai oireyhtymään voi liittyä. Yksilöllisten erojen vuoksi kaikkia kuvauksessa mainittuja oireita ei välttämättä esiinny jokaisella. Diagnoosikuvaukset eivät korvaa terveydenhuollon ammattilaisten antamaa tietoa, eikä niitä pidä käyttää diagnostiikan tai hoidon perusteena.

Ornitiinitranskarbamylaasin puutos

Harvinaiskeskus Norio

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 27.5.2021

 
Ornithine transcarbamylase (OTC)-deficiency

Lyhyesti

Ornitiinitranskarbamylaasin puutos on harvinainen ja perinnöllinen aineenvaihduntasairaus. Se johtuu erään ureasykliin eli virtsa-ainekiertoon kuuluvan entsyymin, ornitiinitranskarbamylaasin, puutoksesta. Oireet voivat puhjeta missä iässä tahansa. Ellei tilaa tunnisteta etenkin vastasyntyneellä ajoissa, vauva voi menehtyä ureasyklin toimimattomuudesta johtuvaan suureen ammoniakin pitoisuuteen plasmassa nk. hyperammonemiseen kriisiin. Oireyhtymä on yleisempi miehillä sen X-kromosomaalisen periytyvyyden vuoksi. Ornitiinitranskarbamylaasin puutos voi johtaa kehitysvammaisuuteen ja muihin neurologisiin vaurioihin, ellei sitä todeta ajoissa ja pystytä saavuttamaan hyvää hoitotasapainoa.

Oireet ja löydökset

Oireet puhkeavat usein jo vastasyntyneillä tai ensimmäisen ikävuoden aikana. Syntyessään vauvat vaikuttavat terveiltä, mutta jonkin ajan päästä heillä alkaa ilmetä imemisvaikeuksia, hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä sekä voimattomuutta. Tila etenee nopeasti uneliaisuudeksi ja vauva voi vaipua koomaan. Epilepsiakohtauksia ja hyperventilaatiota eli liikahengitystä voi myös esiintyä. Hoitamattomana tila voi johtaa vakavaan aivovaurioon ja suurella todennäköisyydellä lapsen kuolemaan. Lievemmissä tapauksissa tauti voi puhjeta myöhemmin, joillakin vasta aikuisuudessa. Koska oireet eivät ole silloin yhtä rajut, diagnoosin saaminen voi viivästyä.

Ureakiertotaudit tulevat usein ilmi tilanteissa, joissa proteiinin saanti elimistössä on jostakin syystä lisääntynyt. Tällaisia tilanteita on esimerkiksi silloin, kun lapsi siirtyy äidinmaidosta kiinteään ruokavalioon tai kun elimistö joutuu jostakin syystä kataboliseen eli hajotusaineenvaihdunnalliseen tilaan (esim. stressin seurauksesta). Useimmiten oireet, kuten oksentelu, tiheentynyt hengitys, tajunnan heikentyminen ja kouristukset pahenevat runsasproteiinisen aterioinnin jälkeen tai pitkittyneen paaston tai infektion yhteydessä. Paasto ja infektiot lisäävät elimistön proteiinien käyttöä, kataboliaa, glukoosin ja energian tuottamiseksi. Vanhemmilla lapsilla elimistön suuret ammoniakkipitoisuudet voivat ilmetä kehityksen taantumisena, ataksioina eli liikkeiden koordinaatiohäiriöinä, psykiatrisina oireina ja sekavuutena. Neuropsykologisina oireina ornitiinitranskarbamylaasin puutoksessa voivat olla mm. kehitysviiveet, oppimisvaikeudet, kehitysvammaisuus, aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö eli ADHD ja puutteet oman toiminnan ohjauksessa.

Oireyhtymän syy, periytyvyys ja yleisyys

Ammoniakkia muodostuu elimistössä aminohappojen, proteiinien alayksiköiden, aineenvaihdunnassa. Suurina pitoisuuksina ammoniakki on myrkyllinen etenkin keskushermostolle. Ureakierron entsyymit muuttavat aineenvaihdunnassa muodostuneen ammoniakin vesiliukoiseksi ureaksi eli virtsa-aineeksi, joka pystytään erittämään pois elimistöstä virtsan mukana. 

Ornitiinitranstranskarbamylaasin puutos johtuu mutaatiosta OTC-geenissä X-kromosomissa (Xp21.1), joka koodaa ornitiinitranskarbamylaasi-entsyymiä. Entsyymi tuottaa sitrulliini-aineenvaihduntatuotetta karbamyylifosfaatista ja ornitiinistä. Oireyhtymä on vaikea niillä henkilöillä, joilla mutaatio estää täysin entsyymin valmistamisen tai biologisen aktiivisuuden soluissa. Lievemmät oireet ja taudin myöhäisempi puhkeamisajankohta ovat seurausta entsyymin osittaisesta biologisesta aktiivisuudesta, jota geenimuutos ei ole täysin sammuttanut.

Oireyhtymä periytyy X-kromosomissa. Tällöin sen esiintyvyys on yleisempää miessukupuolella, jolla on perimässään normaalisti yksi X-kromosomi naisssukupuolen kahden X-kromosomin sijaan. Miehellä X-kromosomaalisen geenin muutokset ilmenevät usein varhaislapsuudessa tai ennen teini-ikää, kun taas naisella toisessa X-kromosomissa oleva vastingeeni voi kompensoida toisessa X-kromosomissa olevan geenin mutaation. Tästä johtuen nainen voi olla geenimuutoksen oireeton kantaja. Jos naisella on ornitiinitranstranskarbamylaasin puutos, oireyhtymä johtuu vinoutuneesta X-kromosomin inaktivaatiosta. Lisää tietoa X-kromosomin vinoutuneesta inaktivaatiosta voit lukea sivuiltamme: Tunnetuimmat epätyypilliset periytymistavat. Huomioitavaa on, että lääketieteellinen kirjallisuus tuntee myös tapauksia, joissa oireyhtymä on saanut alkunsa täysin uudesta, nk. de novo-mutaatiosta, eikä lapsi ole siis perinyt vanhemmiltaan ornitiinitranskarbamylaasin puutosoireyhtymää.

Arviot oireyhtymän esiintyvyydestä elävänä syntyneillä vaihtelevat 1: 56 500 – 1: 77 000 välillä. Ornitiinitranskarbamylaasin puutos on yleisin geneettisistä ureasyklin sairauksista Euroopassa ja Yhdysvalloissa.

Diagnoosi ja hoito

Ornitiinitranskarbamylaasin puutos todetaan alhaisena tai olemattomasta entsyymiaktiivisuutena maksabiopsianäytteestä. Aivovaurioiden yhteydessä plasmassa on mitattavissa korkeita ammonumpitoisuuksia (yli 200 mikro-mol/L). Plasmassa on myös korkeat glutamiinipitoisuudet ja alhaiset sitrulliini- ja arginiinipitoisuudet. Virtsanäyttees-tä löydetään puolestaan korkeat oroottihappopitoisuudet.

Muita ureasyklitautia aiheuttavia entsyymipuutoksia, joita erotusdiagnoosissa on otettava huomioon, ovat Sitrullinemia, Arginaasin puutos, ASAurea ja CPS (karbamyylifosfaattisyntetaasi)-puutos, jotka periytyvät autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi.

Halutessaan perheellä on mahdollisuus selvittää oireyhtymän periytyvyys, jos perheessä tai suvussa on esiintynyt aikaisemmin ornitiinitranskarbamylaasin puutosta.

Pitkäaikaishoidon tavoitteena on turvata lapsen kehitys ja estää ammoniakkipitoisuuksien nousun elimistössä ja sen aiheuttamat oireet. Pitkäaikainen hoito perustuu ruokavalion proteiinirajoitukseen ja ammoniakinsitojalääkitykseen. Lapsen ruokavaliohoitoon kuuluvat myös välttämättömien aminohappojen lisät, joiden avulla pyritään turvaamaan lapsen kasvu.

Hyperammonemisessa kriisissä hoitona käytetään ammoniakinsitojalääkkeitä ja hemodialyysiä, joiden avulla poistetaan plasmasta ammoniakkia. Potilaalle saatetaan antaa myös glukoosia ja rasva-aineita, joiden tarkoitus on kääntää elimistössä vallitseva katabolinen eli hajotusaineenvaihdunnallinen tila anaboliseksi eli rakennusaineenvaihdunnalliseksi tilaksi. Tällöin proteiinien hajoaminen pysähtyy, ja elimistöön ei kerry enempää ammoniakkia. Maksasiirto voi tulla kyseeseen niille lapsille, joilla on toistuvia hyperammonemisia kohtauksia, joita ei saada kuriin. Maksansiirto suoritetaan yleensä vauvan ollessa puolen vuoden iässä.

Ensimmäinen kokeellinen geeniterapia ornitiinitranskarbamylaasin puutokseen on tehty aikuiselle lupaavin tuloksin. Myös muita hoitomuotoja kehitetään.  Aikaisemmin syntyneitä neurologisia vaurioita mikään edellä mainituista hoitokeinoista ei kuitenkaan korjaa. Valproaattia, Haloperidolineuroleptidiä ja systeemisesti annettavaa kortikosteroideja sekä paastoa ja fyysistä tai psyykkistä stressiä tulee välttää, koska ne lisäävät ammoniakin tuotantoa elimistössä.

Eliniän ennuste

Eliniänodote riippuu oireyhtymän vaikeusasteesta. Ilman varhaista diagnoosia ja hoitoa, potilaan ennuste on usein heikko.

Historia

Oireyhtymän historia ulottuu 1960-luvulle, jolloin Russell työryhmineen kuvasi kaksi kroonisesta ammoniakkimyrkytyksestä kärsivää kehitysvammaista serkusta. Heidän oireidensa syyksi epäiltiin häiriötä ureasyklin toiminnassa.
 

 

Vertaistukipalveluita voi tiedustella Harvinaiskeskus Noriosta. Ylläpidämme mm. vertaistukirekisteriä.
Vertaistukipalvelut puh. 044 7700 146

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Perinnöllisyyshoitajan palvelut puh. 044 5765 439

Tietoa Kehitysvammaisten Tukiliitosta

Aiheesta muualla

Heikki Mäkynen, Juhano Kahri, Anna Siitonen ja Ilkka Sipilä. Nuoren miehen syvenevä tajuttomuus. Lääketeieellinen aika-kausikirja Duodecim 2000; 116(17):1841-1844.
Healthcare-in-europe.com (2019): OTC deficiency: First patient benefits from gene therapy trial.
Anna Siitonen ja Matti K. Salo. Perinnölliset ureakiertotaudit Suomessa. Duodecim 2004; 120(1):61-70
Socialstyrelsen: Ornitintranskarbamylasbrist (OTC-brist)
Socialstyrelsen: Kort sammanfattning om OTC-brist
National Organization for Rare Disorders (NORD): Ornithine Transcarbamylase Deficiency

Facebookista löytyy hakusanalla "OTC-deficiency" englanninkielinen ja suljettu keskusteluryhmä,”OTC Deficiency Support Group”, niille henkilöille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Lähteet

Orphanet: Ornithine transcarbamylase deficiency
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Ornithine Transcarbamylase Deficiency, Heperammonemia due to
GeneReviews®: Ornithine Transcarbamylase Deficiency
 

Harvinaiskeskus Norio

Paciuksenkatu 19, 00270 Helsinki

044 5765 439

Harvinaiskeskus Norio
Noriokeskus

Kommentointi

Otsikko:
Kommentti:
Nimi: