Orinitiinitranskarbamylaasin puutos

HARVINAISKESKUS NORIO LYHYT DIAGNOOSIKUVAUS | Lyhyet diagnoosikuvaukset on tarkoitettu jonkin oireyhtymän tai harvinaissairauden yleisesittelyksi.

Orinitiinitranskarbamylaasin puutos

Harvinaiskeskus Norio

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 7.8.2019

 
Ornithine transcarbamylase (OTC)-deficiency

Lyhyesti

Ornitiinitranskarbamylaasin puutos on harvinainen ja perinnöllinen aineenvaihduntasairaus. Se johtuu erään ureasykliin eli virtsa-ainekiertoon kuuluvan entsyymin, ornitiinitranskarbamylaasin, puutoksesta. Oireet voivat puhjeta missä iässä tahansa. Ellei tilaa tunnisteta etenkin vastasyntyneellä ajoissa, vauva voi menehtyä ureasyklin toimimattomuudesta johtuvaan suureen ammoniakin pitoisuuteen plasmassa nk. hyperammonemiseen kriisiin. Oireyhtymä on yleisempi miehillä sen X-kromosomaalisen periytyvyyden vuoksi. Oireyhtymä voi johtaa kehitysvammaisuuteen ja muihin neurologisiin vaurioihin, ellei sitä todeta ajoissa ja pystytä saavuttamaan hyvää hoitotasapainoa.

Oireet ja löydökset

Oireet puhkeavat usein jo vastasyntyneillä tai ensimmäisen ikävuoden aikana. Syntyessään vauvat vaikuttavat ter-veiltä, mutta jonkin ajan päästä heillä alkaa ilmetä imemisvaikeuksia, hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä sekä voimattomuutta. Tila etenee nopeasti uneliaisuudeksi ja vauva voi vaipua koomaan. Epilepsiakohtauksia ja hyperventilaatiota eli liikahengitystä voi myös esiintyä. Hoitamattomana tila voi johtaa vakavaan aivovaurioon ja suurella todennäköisyydellä lapsen kuolemaan. Lievemmissä tapauksissa tauti voi puhjeta myöhemmin, joillakin vasta aikuisuudessa. Koska oireet eivät ole silloin yhtä rajut, taudin diagnoosin asettaminen voi viivästyä.

Ureakiertotaudit tulevat ilmi usein lisääntyneen proteiinin saannin yhteydessä, esimerkiksi lapsen siirtyessä kiinteään ruokavalioon, tai kun elimistö joutuu kataboliseen eli hajotusaineenvaihdunnalliseen tilaan. Usein oireet, kuten oksentelu, tiheytynyt hengitys, tajunnan heikentyminen ja kouristukset pahenevat runsasproteiinisen aterioinnin jälkeen tai pitkittyneen paaston tai infektion yhteydessä. Paasto ja infektiot lisäävät elimistön proteiinien käyttöä, kataboliaa, glukoosin ja energian tuottamiseksi. Vanhemmilla lapsilla elimistön suuret ammoniakkipitoisuudet voivat ilmetä kehityksen taantumisena, ataksioina eli liikkeiden koordinaatiohäiriöinä, psykiatrisina oireina ja sekavuutena. Neuropsykologisina oireina Ornitiinitranskarbamylaasin puutoksessa voivat olla mm. kehitysviiveet, oppimisvaikeudet, kehitysvammaisuus, aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö eli ADHD ja puutteet oman toiminnan ohjauksessa.

Oireyhtymän syy, periytyvyys ja yleisyys

Ammoniakkia muodostuu elimistössä aminohappojen, proteiinien alayksiköiden, aineenvaihdunnassa. Suurina pitoisuuksina ammoniakki on myrkyllinen etenkin keskushermostolle. Ureakierron entsyymit muuttavat aineenvaihdunnassa muodostuneen ammoniakin vesiliukoiseksi ureaksi eli virtsa-aineeksi, joka pystytään erittämään pois elimistöstä virtsan mukana. 

Ornitiinitranstranskarbamylaasin puutos johtuu mutaatiosta OTC-geenissä X-kromosomissa (Xp21.1), joka koodaa ornitiinitranskarbamylaasi-entsyymiä. Entsyymi tuottaa sitrulliini-aineenvaihduntatuotetta karbamyylifosfaatista ja ornitiinistä. Oireyhtymä on vaikea niillä henkilöillä, joilla mutaatio estää täysin entsyymin valmistamisen tai biologisen aktiivisuuden soluissa. Lievemmät oireet ja taudin myöhäisempi puhkeamisajankohta ovat seurausta entsyymin osittaisesta biologisesta aktiivisuudesta, jota geenimuutos ei ole täysin sammuttanut.

Oireyhtymä periytyy X-kromosomissa. Tällöin sen esiintyvyys on yleisempää miessukupuolella, jolla on perimässään normaalisti yksi X-kromosomi naisssukupuolen kahden X-kromosomin sijaan. Miehellä sairautta aiheuttavat X-kromosomaalisen geenin muutokset ilmenevät usein varhaislapsuudessa tai ennen teini-ikää, kun taas naisella toisessa X-kromosomissa oleva vastingeeni voi kompensoida toisen X-kromosomin saman geenin mutaation. Tästä johtuen nainen voi olla geenimuutoksen oireeton kantaja. Jos nainen sairastuu Ornitiinitranstranskarbamylaasin puutokseen, oireyhtymä johtuu vinoutuneesta X-kromosomin inaktivaatiosta. Huomioitavaa on, että lääketieteellinen kirjallisuus tuntee myös tapauksia, joissa oireyhtymä on saanut alkunsa täysin uudesta, nk. de novo-mutaatiosta, eikä lapsi ole siis perinyt ornitiinitranskarbamylaasipuutosoireyhtymää.

Arviot oireyhtymän esiintyvyydestä elävänä syntyneillä vaihtelevat 1: 56 500 – 1: 77 000 välillä. Ornitiinitranskarbamylaasin puutos on yleisin geneettisistä ureasyklin sairauksista Euroopassa ja Yhdysvalloissa.

Diagnoosi ja hoito

Ornitiinitranskarbamylaasin puutos todetaan alhaisena tai olemattomasta entsyymiaktiivisuutena maksabiopsianäytteestä. Aivovaurioiden yhteydessä plasmassa on mitattavissa korkeita ammonumpitoisuuksia (yli 200 mikro-mol/L). Plasmassa on myös korkeat glutamiinipitoisuudet ja alhaiset sitrulliini- ja arginiinipitoisuudet. Virtsanäyttees-tä löydetään puolestaan korkeat oroottihappopitoisuudet.

Muita ureasyklitautia aiheuttavia entsyymipuutoksia, joita erotusdiagnoosissa on otettava huomioon, ovat Sitrullinemia, Arginaasin puutos, ASAurea ja CPS (karbamyylifosfaattisyntetaasi)-puutos, jotka periytyvät autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi.

Halutessaan perheellä on mahdollisuus selvittää oireyhtymän periytyvyyttä, jos perheessä tai suvussa on esiintynyt aikaisemmin Ornitiinitranskarbamylaasin puutoksesta johtuvaa sairautta.

Pitkäaikaishoidon tavoitteena on turvata lapsen kehitys ja estää ammoniakkipitoisuuksien nousun elimistössä ja sen aiheuttamat oireet. Pitkäaikainen hoito perustuu ruokavalion proteiinirajoitukseen ja ammoniakinsitojalääkitykseen. Lapsen ruokavaliohoitoon kuuluvat myös välttämättömien aminohappojen lisät, joiden avulla pyritään turvaamaan lapsen kasvu.

Hyperammonemisessa kriisissä hoitona käytetään ammoniakinsitojalääkkeitä ja hemodialyysiä, joiden avulla poistetaan plasmasta ammoniakkia. Potilaalle saatetaan antaa myös glukoosia ja rasva-aineita, joiden tarkoitus on kääntää elimistössä vallitseva katabolinen eli hajotusaineenvaihdunnallinen tila anaboliseksi eli rakennusaineenvaihdunnalliseksi tilaksi. Tällöin proteiinien hajoaminen pysähtyy ja elimistöön ei kerry enempää ammoniakkia. Maksasiirto voi tulla kyseeseen niille lapsille, joilla on toistuvia hyperammonemisia kohtauksia, joita ei saada kuriin. Maksansiirto suoritetaan yleensä vauvan ollessa puolen vuoden iässä.

Ensimmäinen kokeellinen geeniterapia ornitiinitranskarbamylaasin puutokseen on tehty aikuiselle lupaavin tuloksin. Myös muita hoitomuotoja kehitetään.  Aikaisemmin syntyneitä neurologisia vaurioita mikään edellä mainituista hoitokeinoista ei kuitenkaan korjaa. Valproaattia, Haloperidolineuroleptidiä ja systeemisesti annettavaa kortikosteroideja sekä paastoa ja fyysistä tai psyykkistä stressiä tulee välttää, koska ne lisäävät ammoniakin tuotantoa elimistössä.

Eliniän ennuste

Eliniänodote riippuu oireyhtymän vaikeusasteesta. Ilman varhaista diagnoosia ja hoitoa, potilaan ennuste on usein heikko.

Historia

Oireyhtymän historia ulottuu 1960-luvulle, jolloin Russell työryhmineen kuvasi kaksi kroonisesta ammoniakkimyrkytyksestä kärsivää kehitysvammaista serkusta. Heidän oireidensa syyksi epäiltiin häiriötä ureasyklin toiminnassa.
 

Vertaistukipalveluita voi tiedustella Harvinaiskeskus Noriosta. Ylläpidämme mm. vertaistukirekisteriä.
Vertaistukipalvelut puh. 044 7700 146

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Perinnöllisyyshoitajan palvelut puh. 044 5765 439

Tietoa Kehitysvammaisten Tukiliitosta

Aiheesta muualla

Heikki Mäkynen, Juhano Kahri, Anna Siitonen ja Ilkka Sipilä. Nuoren miehen syvenevä tajuttomuus. Lääketeieellinen aika-kausikirja Duodecim 2000; 116(17):1841-1844.
Healthcare-in-europe.com (2019): OTC deficiency: First patient benefits from gene therapy trial.
Anna Siitonen ja Matti K. Salo. Perinnölliset ureakiertotaudit Suomessa. Duodecim 2004; 120(1):61-70
Socialstyrelsen: Ornitintranskarbamylasbrist (OTC-brist)
Socialstyrelsen: Kort sammanfattning om OTC-brist
National Organization for Rare Disorders (NORD): Ornithine Transcarbamylase Deficiency

Facebookista löytyy hakusanalla "OTC-deficiency" englanninkielinen ja suljettu keskusteluryhmä oireyhtymää sairastavan läheisille: ”OTC Deficiency Support Group”. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Lähteet

Orphanet: Ornithine transcarbamylase deficiency
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Ornithine Transcarbamylase Deficiency, Heperammonemia due to
GeneReviews®: Ornithine Transcarbamylase Deficiency
 

Harvinaiskeskus Norio

Kornetintie 8, 00380 Helsinki

044 5765 439

Harvinaiskeskus Norio
Noriokeskus

Kommentointi

Otsikko:
Kommentti:
Nimi: