AJANKOHTAISTA TILAA UUTISKIRJE OTA YHTEYTTÄ



Noonanin oireyhtymä

NORIO-KESKUS TIETOLEHTINEN | Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsaukseksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen, ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota

Noonanin oireyhtymä

Noriokeskus

Perinnöllisyyslääkäri Kristiina Avela, Väestöliiton perinnöllisyysklinikka 5.1.2009

ORPHA: 648

Avainsanat: Noonanin oireyhtymä, Noonanin syndrooma, Noonan syndrome

 

Yhteenveto

Noonanin oireyhtymä tunnistetaan tyypillisten kasvon- ja kehonpiirteiden, lievän lyhyt­kasvuisuuden ja synnynnäisen sydänvian perusteella, mutta taudinkuvaltaan oire­yhtymä vaihtelee suuresti. Useimmat Noonan-lapset pärjäävät tavallisessa koulussa, 10-15 % heistä tarvitsee erityis­opetusta. Suomessa arvioidaan syntyvän useita kymmeniä Noonan-lapsia vuosittain. Oireyhtymä periytyy vallitsevasti. Noin puolelta Noonan-henkilöistä löytyy PTPN11-geenin mutaatio. Vastikään on tunnistettu kolme uutta geeniä, SOS1-, RAF1, ja KRAS-geeni, joiden mutaatiot myös aiheuttavat Noonanin oireyhtymää. Diagnoosi perustuu kuitenkin edelleen tyypilliseen oireistoon.

Esiintyminen

Noonanin oireyhtymä kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1963 (Noonan ja Ehmke). Oireyhtymän esiintymisen arvioidaan olevan 1/1000 - 1/2500 kaikissa väestöissä. Suomessa syntyy tämän arvion mukaisesti useita kymmeniä Noonan-lapsia vuosittain. Todennäköisesti monet lieväoireiset Noonan-henkilöt jäävät ilman diagnoosia. Sairautta esiintyy yhtä paljon sekä naisilla että miehillä.

Oirekuva

Kasvu

Noonan-lapset syntyvät tavallisesti täysi­aikaisina ja ovat pituudeltaan ja painoltaan normaalikokoisia. Pituuskasvu etenee tavallisesti –2 SD kasvukäyrän ala­puolella murrosiän loppuun saakka. Aikuis­pituus on normaalivaihtelun alarajan tuntu­massa, naisilla keskimäärin 151 cm ja miehillä 162,5 cm.

 

Kuvalähde: Digilio MC, Marino B. Clinical manifestations of Noonan syndrome. Images Paediatr Cardiol 2001;7:19-30

Ulkoiset piirteet

Noonan-henkilöiden luonteenomaiset ulkoiset piirteet ovat parhaiten nähtävissä lapsuu­dessa, sillä iän myötä piirteiden havaittavuus vähenee. Tyypillisiä kasvonpiirteitä ovat leveä otsa, etäällä toisistaan sijaitsevat silmät, alaspäin kääntyneet luomiraot, roikkuvat ylä­luomet (ptoosi), korkea suulaki sekä matalalla sijaitsevat ja taaksepäin kääntyneet korvat. Lapsuusiässä kasvot ovat usein ilmeettömät. Nuoruusiässä kasvojen muoto muuttuu kolmiomaiseksi, otsan ollessa leveä ja leuan terävä muodoltaan. Noonan-henkilöiden kaula voi olla lyhyt ja sivuilla voi olla molem­minpuoliset ylimääräiset ihopoimut. Rintalasta on usein poikkeava muodoltaan, puhutaan joko kuopparinnasta (pectus excavatum) tai kananrinnasta (pectus carinatum).

Sydänviat

Synnynnäistä sydänvikaa esiintyy 50-80 %:lla. Poikkeava sydänfilmi eli EKG tavataan jopa 90 %:lla ja siihen ei aina liity sydämen rakenteellista poikkeamaa. Keuhkovaltimol­äpän ahtauma (20-50 %:lla) ja hypertrofinen kardiomyopatia eli sydänlihaksen paksuun­tuminen (20-30 %:lla) ovat tavallisimmat Noonan-lapsilla tavattavat sydänviat, mutta heillä on myös tavattu mm. muiden sydän­läppien vikoja, aortan ahtaumaa ja Fallotin tetralogiaa.

Kehitys

Imeväisiässä saattaa esiintyä syömis­ongelmia, koska imeminen on heikkoa ja lapset oksentelevat herkästi. Varhais­vaiheessa Noonan-lapsilla saattaa olla liikun­nallisessa kehityksessään lievää viivettä johtuen lihasten velttoudesta (hypotonia) ja nivelten yliojentuvuudesta. Useimmat lapset pärjäävät tavallisessa

koulussa, 10-15 % heistä tarvitsee erityis­opetusta. Henkisen kehityksen lievää viivettä on tutkimuksissa todettu vaihtelevassa mää­rin, joissakin jopa 1/3:lla. Usein kielellinen suoriutuminen on heikompaa kuin muu suoriutuminen, ja puheterapiaa saatetaan tarvita puheen viivästyessä. Joskus hidas puheen kehitys liittyy alentuneeseen kuuloon, minkä vuoksi kuulon tarkistaminen on tärkeää. Artikulaatiovirheet ovat tavallisia, mutta ne hoituvat hyvin puheterapialla

Näkö

Jopa 95 %:lla on poikkeavuuksia silmissä. Niistä tavallisimpia ovat karsastus, taittoviat (likinäköisyys tai kaukonäköisyys) ja silmä­värve.

Kuulo

Noonan henkilöiden kuulokyvystä on julkaistu vain vähän tutkimuksia. Vuonna 1998 julkaistun yksittäisen tutkimuksen mukaan 50 %:ssa Noonan henkilöiden korvista todettiin sisäkorvaperäinen kuulonalenema. Kuulon­alenema oli havaittavissa korkeilla taajuus­alueilla ja luonteeltaan se oli hitaasti etenevä.


Vuototaipumus ja imunestekierron häiriöt

Noonan-henkilöillä saattaa esiintyä poikkea­vaa verenvuototaipumusta ja mustelma­herkkyyttä. Tilannetta kartoitetaan tavallisilla hyytymistutkimuksilla (protrombiiniaika, APTT, verihiutaleiden määrä ja vuotoaika), joiden jälkeen harkitaan tarkempia hyytymis­tekijätutkimuksia. Jopa 1/3:lla on hyytymis­häiriö, joka aiheutuu yksittäisen tai useam­man hyytymistekijän puutoksesta. Hyytymis­häiriöstä saattaa seurata merkittäviä vuoto-ongelmia, mustelmaherkkyyttä tai häiriö saattaa näyttäytyä ainoastaan laboratorio­tutkimustuloksissa aiheuttamatta minkään­laista oiretta. Noonan-henkilöillä esiintyy myös imunestekierron häiriötä, joka tavalli­simmin ilmenee jalkapöydän ja kädenselän turvotuksena.

Munuaiset

Noin 11 %:lla esiintyy lieviä munuaisten rakennepoikkeavuuksia, joista yleisin on munuaisaltaan laajentuma.

Sukupuolinen kehitys

Noin 60-80 %:lla Noonan-pojista havaitaan laskeutumattomat kivekset. Poikien puber­teettikehitys voi olla normaali tai viivästynyt ja hedelmällisyys puolestaan normaali tai alen­tunut. Tytöillä puberteetin viivettä esiintyy myös, mutta hedelmällisyys on normaali.

Iho

Hiukset ovat usein kiharat, paksut ja villamai­set tai sitten harvat, huonosti kasvavat ja kat­keilevat. Maitokahvi- ja pigmenttiläiskiä tava­taan iholla useammin kuin väestössä keski­määrin.

Diagnostiikka

Noonanin oireyhtymän diagnostiset kriteerit

Seuraavassa on esitetty Noonanin oireyhty­män diagnostiset kriteerit, joiden perusteella hoitava lääkäri voi arvioida Noonanin oire­yhtymän mahdollisuutta potilaallaan. Taulukko on käännetty katsausartikkelista Noonan syndrome (van der Burgt, Orphanet Journal of Rare Diseases 2:4, 2007).

Mikäli potilaan kasvojen piirteitä voidaan pitää tyypillisinä Noonanin oireyhtymään liittyvinä, tällöin vähintään yksi A-kriteeri tai kaksi B-kriteeriä oikeuttavat Noonan-diag­noosin asettamiseen.

Mikäli potilaan kasvonpiirteet ovat viitteelliset Noonanin oireyhtymään, tällöin vähintään kaksi A-kriteeriä tai kolme B-kritee­riä oikeuttavat Noonan diagnoosin asettami­seen.
 

 

 

                          A-kriteeri                                                                B-kriteeri

Sydän pulmonaaliläpän stenoosi, HOCM ja/tai tyypilliset EKG-muutokset muu rakenteellinen sydänvika
Pituus alle – 3 SD alle – 2 SD
Rintakehän muoto pectus carina­tum/excavatum leveä rintakehä
Sukutiedot 1. asteen sukulai­sella varma Noona­nin oireyhtymä 1. asteen su­ku­laisella mah­dolli­sesti Noo­nanin oireyhty­mä
Muut kaikki seuraa­vat: oppimisvai­keus tai kehi­tysvamma, las­keutumaton kives, imunes­tekierron häiriö yksi seuraa­vista: oppimis­vaikeus tai kehitys­vamma, laskeu­tumaton kives, imunes­tekierron häiriö
     
     

                              

HOCM=hypertrofinen obstruktiivinen kardio­myopatia

 

Noonanin oireyhtymää epäiltäessä tai diagnoosia asetettaessa tulisi tehdä seuraavat selvitykset:

Geenitutkimuksia tehdään erikoislääkärin arvion perusteella. Suomessa tutkimuksia tarjoaa Pohjois-pohjanmaan sairaanhoitopiirin Genetiikan laboratorio. Laboratoriossa teh­dään tällä hetkellä PTPN11-, SOS1-, RAF1- ja KRAS-geenien mutaatiotutkimuksia (suulli­nen tiedonanto kesällä 2008).

Hoito

Mikäli yllämainituissa tutkimuksissa havaitaan poikkeavaa, hoito toteutetaan samojen peri­aatteiden mukaisesti kuin muunkin väestön kohdalla. Sydämen rakenteen poikkeamat saattavat vaatia leikkaushoitoa tai elinikäisen sydänlääkärin seurannan.

Noonanin oireyhtymään liittyvää lyhytkasvui­suutta on hoidettu kasvuhormonihoidoin mm. Yhdysvalloissa, Britanniassa, Ruotsissa ja Suomessa. Suomessa kasvuhormonihoidosta päätetään potilaskohtaisesti. Jos lapsi on ikätovereihinsa nähden huomattavan lyhyt tai
jos aikuispituus uhkaa jäädä haitallisen pie­neksi, testataan onko lapsella kasvuhormoni­vajaus. Jos vajaus todetaan, aloitetaan kas­vuhormonihoito. Mikäli vajausta ei todeta, voidaan kasvuhormonia antaa esim. vuoden ajan, ja mikäli siitä on hyötyä, niin hoitoa jatketaan. Noonan-lasten kasvu näyttäisi nopeutuvan, mutta vaikutukset aikuispituu­teen ovat vielä epävarmat.

Lastenneurologit arvioivat kehitysviiveen tai oppimisvaikeuksien vuoksi tarvittavat tuki­toimet. Fysioterapialla tuetaan motorista kehitystä ja puheterapiaa saatetaan tarvita puheen kehityksen viiveen tai artikulaatio­vaikeuksien vuoksi.

Perinnöllisyysneuvontaa ja lisätietoa Noona­nin oireyhtymästä saa yliopistollisten keskus­sairaaloiden perinnöllisyyslääketieteen yksi­köistä. Folkhälsanin perinnölli­syysklinikka Helsingissä ja Vaasassa palve­lee ruotsinkielisiä.

 

Mistä Noonanin oireyhtymä aiheutuu?

Noonanin oireyhtymä aiheutuu perimän vir­heestä. Viime aikoina on tehty uusia läpi­murtoja Noonanin oireyhtymän geenitutki­muksessa. Jo vuonna 2001 tunnistetun PTPN11-geenin lisäksi on vastikään löydetty geenivirheitä myös SOS1-, RAF1- ja KRAS-geeneistä.

Nykykäsityksen mukaan PTPN11-geenin virhe löytyy noin puolelta Noonan-henkilöistä. SOS1-geeni vaikuttaa ensitietojen valossa tärkeältä Noonan-geeniltä, sillä noin 13 %:lla potilaista on todettu SOS1-geenin mutaatio. RAF1-geenin mutaatio todetaan noin 3-17 %:lla Noonan-henkilöistä. Sen sijaan KRAS-geenivirheitä on todettu vain muutamalla pro­sentilla potilaista.

PTPN11-geenivirheen omaavilla henkilöillä kehkovaltimoläpän ahtauma on tavallisempi kuin niillä Noonan-henkilöillä, joilla PTPN11-geenivirhettä ei todeta. Tulevaisuudessa täsmentynee liittyykö eri Noonan-geeneihin tyypilliset oireistonsa.

PTPN11-, SOS1-, RAF1-, ja KRAS-geenien koodaamat valkuaisaineet ovat osallisia RAS-MAPK-polussa (polusta on käytössä useita erilaisia nimityksiä). RAS-MAPK polku on solussa toimiva, useista muistakin valkuais­aineista koostuva keskeinen toiminto. Noo­nanin oireyhtymää voidaankin kutsua RAS-MAPK –polun häiriöstä aiheutuvaksi sairau­deksi.

Jo pitkään on tunnettu muutamia Noonanin oireyhtymää muistuttavia oireyhtymiä; CFC- ja Costello- oireyhtymät sekä neurofibroma­toosi. Ne ovat selkeästi omia oireyhtymiään, mutta niissä on useita samankaltaisia piirteitä kuin Noonanin oireyhtymässä. Vastikään on todettu, että nämä Noonanin sukulais­oireyhtymät aiheutuvat myös RAS-MAPK-polun häiriöistä, jotka sijaitsevat kuitenkin eri kohdassa polkua aiheuttaen erilaisen oireis­ton. Esimerkiksi myös RAS-MAPK –polkuun kuuluvan BRAF-geenin ja KRAS-geenin vir­heet aiheuttavat CFC-oireyhtymää. Myös RAS-MAPK –polkuun kuuluvan HRAS-geenin virhe aiheuttaa Costello-oireyhtymää, ja niin ikään RAS-MAPK –polkuun kuuluvan NF-1 geenin virhe aiheuttaa neurofibromatoosia.

 

Noonanin oireyhtymän periytyminen

Ihmisillä on pääsääntöisesti kutakin perintö­tekijää eli geeniä kaksi kappaletta, toinen niistä on peritty äidiltä ja toinen isältä. Noo­nanin oireyhtymä periytyy vallitsevan periy­tymisen sääntöjen mukaisesti. Tällöin jo pel­kästään toisessa geeniparin kahdesta perin­tötekijästä esiintyvä geenivirhe riittää aiheut­-
tamaan sairauden. On sattuman kauppaa kumman kahdesta perintötekijästään van­hempi antaa jälkeläiselleen. Noonan-henkilön lapsella on 50 %:n riski saada geenivirhe perimäänsä. Jopa 30 – 70 %:lla Noonan-lapsien vanhem­mista ei todeta Noonanin oireyhtymää. Tällöin Noonanin oireyhtymän geenivirhe on syntynyt ns. uutena mutaationa jommassakummassa niistä sukusoluista (munasolussa tai siittiös­sä), joista lapsen kehitys on saanut alkunsa. Tällöin toistumisriski perheen seuraavissa raskauksissa on erittäin pieni.

 

Sikiödiagnostiikka

Ultraäänitutkimuksen avulla on mahdollista tutkia sikiön kehitystä. Noonan-sikiöillä näh­dään usein huonosta imunestekierrosta joh­tuvaa turvotusta, kystinen hygrooma –nimi­nen muutos kaulalla tai runsaasti lapsivettä. Myös sikiön sydämen rakenteita voidaan tar­kastella ultraäänitutkimuksella. Edellä mai­nittujen löydösten perusteella voidaan epäillä Noonanin oireyhtymää, mutta varmaa diag­noosia on mahdotonta asettaa ultraäänitutki­muksen perusteella.

Mikäli jommallakummalla vanhemmista on Noonanin oireyhtymä ja vanhemman geeni­virhe on tiedossa, voidaan sikiölle tehdä gee­nitutkimus joko istukkanäytteestä tai lapsi­vesinäytteestä.

Vertaistuki

Sopeutumisvalmennuskursseja Noonan-perheille voi tiedustella Kelasta, vertaistukipalveluja Noonan-yhdistyksestä ja Norio-keskuksesta.

Internet-sivuja ja kirjallisuutta

Suomen Noonan-yhdistys 

Orphanet: Noonan syndrome

GeneReviews: Noonan Syndrome

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man): Noonan syndrome.

Ågrenska, Noonans syndrom, vuxenperspektivet

Aoki Y et al. Germline mutations in HRAS proto-oncogene cause Costello syndrome. Nature Genetics 37:1038-1040, 2005.

Noonan et al. Adult Height in Noonan Syndrome. American Journal of Medical Genetics 123A: 68-71, 2003.

Noonan ja Ehmke. Associated non-cardiac malformations in children with congenital heart disease. Journal of Pediatrics 63:468-470, 1963.

Noonan syndrome kirjassa Management of Genetic Syndromes, toimittajat S B Cassidy ja J E Allanson. ISBN 0-471-31286-X, 2001.

Niihori et al. Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome. Nature Genetics 38: 294-296, 2006

Razzaque MA et al. Germline gain-of function mutations in RAF1 cause Noonan syndrome. Nature Genetics 39:1013-7, 2007.

Schubbert S et al. Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome. Nature Genetics 38: 331-336, 2006.

Tartaglia et al. . Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nature Genetics 29: 465-468, 2001.

Tartaglia et al. PTPN11 mutation in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity. American Journal of Human Genetics 70: 1555-1563, 2002.

Tartaglia et al. Gain-of-function SOS1 mutations cause a distinctive form of Noonan syndrome. Nature Genetics 39:75-79, 2007.

 

 

Norio-keskus

Kornetintie 8, 00380 Helsinki

norio-keskus@rinnekoti.fi

020 638 5533

Noriokeskus
Noriokeskus