AJANKOHTAISTA TILAA UUTISKIRJE OTA YHTEYTTÄ



Neurofibromatoosi

NORIO-KESKUS TIETOLEHTINEN | Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsaukseksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen, ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota

Neurofibromatoosi

Noriokeskus

Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Minna Pöyhönen, Väestöliiton perinnöllisyysklinikka 2001,

päivitetty 10.6.2014 perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Minna Kankuri-Tammilehto, Norio-keskus

ORPHA: 636
Avainsanat: Neurofibromatoosi 1, NF1, Von Recklinghausenin tauti, neurofibromatosis 1, Von Recklinghausen disease, Von Recklinghausen’s neurofibromatosis, maitokahviläiskät
 

Lyhyesti                 

Neurofibromatoosin tavallisin muoto on neurofibromatoosi 1 (NF1), josta aikaisemmin käytettiin myös von Recklinghausenin taudin nimeä. NF1 on perinnöllinen iho- ja hermokudosoireyhtymä, jolle on tyypillistä maitokahvinväriset iholäiskät ja hyvänlaatuiset ihonalaiset kasvaimet. Tauti periytyy vallitsevasti eli dominantisti ja sitä esiintyy yhtä paljon molemmilla sukupuolilla.

Yleensä NF1-diagnoosi voidaan tehdä kliinisen oirekuvan perusteella. Epäselvissä tapauksissa voidaan käyttää geenitutkimusta diagnoosin varmistamiseksi. Geenivirhe (mutaatio) on mahdollista löytää yli 95 %:ssa NF1-tapauksista.

Historiaa

Vuonna 1881 Friedrich Daniel von Recklinghausen julkaisi keksimänsä termin neurofibrooma kuvaamaan NF1-taudissa esiintyviä hermo-sidekudoskasvaimia. Vuonna 1987 luotiin konsensuskokouksessa diagostiset kriteerit von Recklinghausenin taudille erotuksena sellaisesta neurofibromatoosista, johon liittyy kallonsisäisten kasvaimien esiintyminen. Von Recklinghausenin tautia alettiin kutsua NF1:ksi ja jälkimmäistä tautia NF2:ksi. 1990-luvun alussa neurofibromatoosin geneettistä syytaustaa koskevissa tutkimuksissa varmistui, että NF1:llä ja NF2:lla on kummallakin oma tautigeeninsä, ja ne sijaitsevat eri kromosomeissa.

 
Oirekuvaus

 
NF1:n tärkeimmät piirteet 

NF1-epäily herää usein jo varhaislapsuudessa taudille tyypillisten ihon pigmenttimuutosten ns. maitokahviläiskien (maitokahvilaikkujen, café-au-lait-läiskien) perusteella. Lapsella on yleensä jo muutaman vuoden iässä iholla useita ruskeita maitokahvinvärisiä tarkkarajaisia ja ihonmyötäisiä läiskiä. Maitokahviläiskiä tavataan lähes kaikilla NF1-potilailla (noin 95 %:lla). Seuraava iholöydös on noin 6 vuoden iässä kainaloiden ja nivustaipeiden alueelle ilmaantuva kesakkoisuus, jota tavataan noin 70 %:lla potilaista. Nämä molemmat ihomuutokset ovat vaarattomia aiheuttaen lähinnä vähäistä kosmeettista haittaa.

Lisäksi taudille on tyypillistä tavallisesti murrosiässä ihon alle ilmaantuvat pienet noin herneen kokoiset neurofibroomat, jotka ovat hyvänlaatuisia ääreishermosyistä lähtöisin olevia sidekudoskasvaimia. Niitä esiintyy tavallisimmin iholla tai ihonalaiskudoksessa, mutta niitä voi olla kaikkialla hermoihin liittyen, myös syvissä hermorungoissa tai selkäydinkanavassa. Neurofibroomia esiintyy noin 95 %:lla potilaista aikuisikään mennessä. Monilla niitä on useita kymmeniä. Neurofibroomat ovat vaarattomia, mutta ne voivat aiheuttaa kipua, kutinaa ja ulkonäköhaittaa.

Isoihin hermojuuriin liittyvä, usein jo varhaislapsuudessa tai leikki-iässä havaittu, kookkaampi neurofibrooma on nimeltään pleksiforminen (punosmainen) neurofibrooma. Sitä pidetään synnynnäisenä ja sitä esiintyy noin 30 %:lla NF1-potilaista. Pleksiforminen neurofibrooma kasvaa isoja hermoja pitkin ja ulottuu epätarkkarajaisena ympäröiviin kudoksiin, esimerkiksi lihakseen, asti. Pleksiforminen neurofibrooma tulee esille epätarkkarajaisena kohoumana aiheuttaen kehossa eroavuutta vasemman ja oikean puoliskon välille. Pleksiformiseen neurofibroomaan liittyy pieni pahanlaatuistumisen riski. Jos kasvaimen alueelle tulee yllättäen kova ja kipeä patti, se on syytä tutkia tarkemmin.

Pienellä osalla NF1-potilaista näköhermo paksuuntuu muodostaen ns. optikusgliooman. Tämä näköhermon kasvain on havaittavissa yleensä jo esikouluiässä. Se on tavallisesti hyvänlaatuinen ja aiheuttaa vain harvoin näkökentän kaventumista tai näkökyvyn heikentymistä.

Silmän värikalvoilla (iiriksissä) olevat pienet ruskeat täplät, iiriksen hamartoomat eli Lischin nodulukset alkavat ilmaantua varhaiskouluiässä ja niitä todetaan lähes kaikilla aikuisilla NF1-potilailla (n. 95 %:lla ). Nämä muutokset silmälääkäri pystyy diagnosoimaan mikroskooppitutkimuksessa. Muutokset ovat vaarattomia, ja niitä esiintyy lähes ainoastaan NF1-potilailla.

NF1:een liittyviä muita harvinaisempia löydöksiä on pienellä osalla (noin 3 %:lla) oleva pitkien luiden synnynnäinen rakenteellinen poikkeavuus, pseudoartroosi eli valenivelmuodostus. Yleensä kyseessä on kävelemään opettelevalla lapsella esille tuleva sääriluun heikkous, johon liittyy lisääntynyt luunmurtuma-alttius ja hidas murtuman parantuminen. Joillakin potilailla esiintyy sfenoidaaliluun puutos silmäkuopan takaseinässä. Muina luustomuutoksina esiintyy hieman kohonnut riski skolioosiin kasvuiässä. NF1-henkilöt ovat yleensä sisaruksiaan hieman lyhyempiä ja heillä on usein isohko pää. NF1-henkilöillä on suurentunut riski osteoporoosiin eli luukatoon jo nuorella aikuisiällä niin naisilla kuin miehilläkin.

NF1-tautiin liittyy suurentunut riski kohonneeseen verenpaineeseen, erityisesti munuaisvaltimon ahtauman tai lisämunuaisen ytimen hyvänlaatuisen kasvaimen (feokromosytooman) vuoksi.

Ennuste                            

NF1-lapsilla todetaan tavallista useammin liikunnallista kömpelyyttä ja käden hienomotoriikan heikkoutta, minkä vuoksi lapsi voi alkaa kävellä tai kehittyä kynänkäytössä hieman myöhemmin kuin sisaruksensa. Noin puolella lapsista on oppimisvaikeuksia, mutta älykkyyteen NF1 ei yleensä vaikuta. Oppimisvaikeuksia voidaan helpottaa koulunkäynnin tukitoimin. Yleensä NF1-tautiin liittyvät kasvaimet ovat hyvänlaatuisia. Tautiin liittyy hieman suurentunut ääreishermokudoksen pahanlaatuisen kasvaimen riski (n. 10 %). Kasvainriskin vuoksi säännöllinen seuranta on tarpeellista lapsena ja aikuisena.

Mistä NF1 aiheutuu?

NF1 johtuu NF1-geenivirheestä. NF1-geenituotteen, neurofibromiini-proteiinin tunnetuin tehtävä on säädellä soluviestintää ns. Ras-signalointitien kautta. NF1-geenivirhe johtaa siihen, ettei neurofibromiinia tuoteta niin kuin pitäisi. Kun normaalia neurofibromiinia ei tuoteta, Ras-signalointitie aktivoituu poikkeavalla tavalla, mikä näyttäisi altistavan kasvainten muodostukselle.


Diagnostiikka

Oireisiin ja löydöksiin perustuva (kliininen) NF1-taudin diagnoosi tehdään sovittujen kriteerien perusteella. NF1 diagnoosia voidaan pitää varmana, jos henkilöllä on vähintään kaksi seuraavista löydöksistä:

Selvissä tapauksissa kliininen oirekuva voi johtaa diagnoosiin.  Epäselvissä tilanteissa voidaan käyttää geenitutkimusta varmistamaan NF1-diagnoosia. Esimerkiksi silloin, kun NF1-tautia sairastavan lapsen ensimmäiset oireet ovat pelkät maitokahviläiskät, NF1-geenitutkimuksen avulla voidaan päästä varhaisempaan diagnoosiin kuin pelkän kliinisen oirekuvan perusteella. Varhaisella taudin diagnosoinnilla on merkitystä, koska seurannan aloitus ajoissa on tärkeää tautiin liittyvän kasvainriskin vuoksi.

NF1-geeni

NF1-geeni on isokokoinen, ja NF1-geenivirheitä on todettu yli 1400 erilaista. Koko NF1-geenin häviämään (deleetioon) liittyy suurentunut riski vaikeaan taudinkuvaan. Tiettyyn geenivirheeseen (AAT-häviämään eksonissa 17) liittyy hyvin lievä taudinkuva, jossa esiintyy maitokahviläiskiä, muttei esiinny lainkaan neurofibroomia. Muutoin geenivirhetyypin perusteella ei osata nykyään ennustaa taudin vakavuusastetta, mutta tieteellisissä tutkimuksissa selvitetään edelleen geenivirhetyypin merkitystä oirekuvan kannalta. Koska geenitutkimusmenetelmät ovat kehittyneet, nykyään NF1-tautia sairastavalta henkilöltä geenivirhe on mahdollista todeta geenitutkimuksen avulla yli 95 %:ssa tapauksia.

NF1-mikrodeleetio-oireyhtymä

Joskus todetaan koko NF1-geenin häviämä (deleetio) ja sen ympärillä olevien peräkkäisten naapurigeenin häviämä. Kyseessä on silloin NF1-mikrodeleetio-oireyhtymä, johon liittyy NF1-tautia vaikeampi oirekuva. Seuraavien oireiden riski on suurentunut NF1-mikrodeleetio-oireyhtymässä: neurofibroomien ilmaantuminen tavallista varhaisemmalla iällä, kehitysvamma ja sydämen rakenteellinen poikkeavuus. Pahanlaatuisen kasvaimen riski (16 %) on suurempi kuin NF1-taudissa. Joskus NF1-mikrodeleetio-oireyhtymään liittyy kiihtynyt pituuskasvu.

 
Hoito

NF1-tautia on mahdollista hoitaa oireenmukaisesti. Hoidot harkitaan yksilöllisesti mahdolliset haittavaikutukset huomioiden. Neurofibroomia, jotka aiheuttavat kipua tai ulkonäköhaittaa, voidaan poistaa kirurgisesti tai ihotautilääkärin käyttämällä hiilidioksidilaserlaitteella. Mikäli pleksiforminen neurofibrooma aiheuttaa haittaa, kuten kipua tai tunnottomuutta, sitä voidaan pienentää leikkauksella, mutta sitä ei voida kokonaan poistaa sen epätarkkarajaisen ja viereisiin kudoksiin ulottuvan kasvutavan vuoksi. Optikusgliooma aiheuttaa hoidon tarvetta vain harvoin, mutta tarvittaessa sitä hoidetaan lääkehoidolla tai leikkauksella. Optikusglioomaa ei hoideta nykyään sädehoidolla, koska on tiedostettu siihen liittyvä uuden kasvaimen riski sädehoitoalueella useiden vuosien tai vuosikymmenien kuluttua. Neurokirurgi harkitsee selkäydinkanavassa sijaitsevan neurofibrooman poistoleikkausta, mikäli neurofibroomasta aiheutuu neurologisia haittoja potilaalle. Mahdollista pahanlaatuista kasvainta voidaan hoitaa siihen liittyvien hoitokäytäntöjen mukaisesti. Riittävä D-vitamiinin ja kalsiumin saanti on tärkeää luuston hoidoksi.

Hoitavan lääkärin ja hammaslääkärin on hyvä tietää NF1-diagnoosista, jotta hän voi ottaa sen huomioon löydöksiä todetessaan ja potilasta hoitaessaan.

Perinnöllisyys

Ihmisillä on 23 000 perintötekijää eli geeniä jokaisen solun tumassa sijaitsevissa kromosomeissa. NF1-geeni on yksi ihmisen 23 000 geenistä.

NF1-tauti periytyy vallitsevasti eli dominantisti. Vallitsevassa periytymisessä sairauden ilmenemiseen riittää se, että henkilö on perinyt NF1-geenivirheen vain toiselta vanhemmaltaan. NF1-tautia sairastavan henkilön lapsella on 50 %:n riski saada NF1-geenivirhe vanhemmaltaan ja sairastua NF1-tautiin. Toisaalta on 50 %:n todennäköisyys siihen, että lapsi saa normaalisti toimivan NF1-geenin eikä hänellä tällöin ole NF1-tautia.

Noin puolet potilaista on itse sukunsa ensimmäisiä NF1-tautiin sairastuneita. Tällaisen potilaan vanhemmilla ei siis voida todeta NF1-taudin oireita tai NF1-geenivirhettä. Potilaalla on kyseessä ns. uusi geenivirhe (de novo mutaatio). Se tarkoittaa sitä, että NF1-geenivirhe tapahtui siinä sukusolussa, josta potilas on saanut alkunsa. Joskus NF1-tauti voi esiintyä paikallisena (ns. mosaiikkimuotoisena), jolloin NF1-geenivirhettä esiintyy vain joissakin elimistön kudoksissa.

Taudin vaikeusaste vaihtelee huomattavasti henkilöstä toiseen samankin perheen sisällä. Osalla on NF1-tautiin liittyen vain ihomuutoksia, mutta noin 10–20 %:lla potilaista kyseessä on hyvinkin vaikea tauti hankaline kasvaimineen.

Sikiödiagnostiikka

Sikiödiagnostiikka on NF1-taudissa mahdollista, jos perheessä oleva NF1-geenivirhe tunnetaan. Tällöin on mahdollista tutkia raskauden 11.–12. viikolla otettavasta istukkanäytteestä, onko sikiö perinyt vanhemmaltaan NF1-geenin vai ei. Taudin vaikeusasteesta ja ennusteesta geenitutkimus ei anna tietoa. Jos perhe haluaa harkita sikiödiagnostiikkaa, kannattaa perinnöllisyysneuvontaan hakeutua hyvissä ajoin ennen suunniteltua raskautta, koska mahdollisiin ennen raskautta tehtäviin geenitutkimuksiin voi mennä aikaa useita kuukausia. Alkiodiagnostinen menetelmä on teknisesti mahdollista, mutta sen käyttö on haasteellista hoitoon liittyvän sivuvaikutusriskin ja menetelmän työläyden vuoksi.

NF1-oireyhtymä Suomessa

Suomessa on todettu NF1-taudin olevan yhtä yleinen kuin muuallakin maailmassa. Taudin yleisyys on n. 1/3500 henkilöä ja maassamme on n. 1500 NF1-potilasta

Seuranta 

Suomalainen asiantuntijaryhmä on päivittämässä NF1:n seurantakäytäntöjä. Kaikki NF1-potilaat ohjataan säännölliseen seurantaan.  


Potilasyhdistys ja vertaistuki                 

Suomen Neurofibromatoosiyhdistys (www.snf.fi) järjestää aktiivisesti muun muassa tapaamisia ja vertaistukitoimintaa. Perheiden vertaistukea voi tiedustella myös Norio-keskuksesta. NF1-potilaille ja heidän läheisilleen soveltuvia, Kelan rahoittamia sopeutumisvalmennuskursseja voi tiedustella yhdistyksestä tai suoraan Kelasta.

 

Internet-sivuja ja kirjallisuutta

Suomen Neurofibromatoosiyhdistys ry

Neurofibromatoosi tyyppi 1 (NF1), Invalidiliiton Harvinaiset –yksikön julkaisema opas (v. 2012)

Orphanet:  NF1 syndrome

Genereviews: NF1

Ågrenska: Neurofibromatos, typ 1, vuxenperspektivet 2014 

Peltonen S, Pöyhönen M, Koillinen H, Valanne L ja Peltonen J. Miten tunnistan neurofibromatoosin? Aikakauskirja Duodecim 2014;130(6):619-25.

Ferner RE, Huson SM, Thomas N, Moss C, Willshaw H, Evans DG, Upadhyaya M, Towers R, Gleeson M, Steiger C, Kirby A. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet 2007;44:81–88.

Heervä E, Leinonen P, Kuorilehto T, Peltonen S, Pöyhönen M, Väänänen K, Peltonen J. Neurofibromatosis 1-related osteopenia often progresses to osteoporosis in 12 years. Calcif Tissue Int. 2013 Jan;92(1):23-7.

Jouhilahti EM, Peltonen S, Heape AM, Peltonen J. The pathoetiology of neurofibromatosis 1. Am J Pathol. 2011;178(5):1932-9.

Pöyhonen M, Leisti EL, Kytölä S, Leisti J. Hereditary spinal neurofibromatosis: a rare form of NF1?  J Med Genet. 1997;34(3):184-7.

Terry AR, Barker FG 2nd, Leffert L, Bateman BT, Souter I, Plotkin SR. Neurofibromatosis type 1 and pregnancy complications: a population-based study. Am J Obstet Gynecol. 2013;209(1):46.

Visnapuu V, Pienihäkkinen K, Peltonen S, Happonen RP, Peltonen J. Neurofibromatosis 1 and dental caries. Clin Oral Investig. 2011;15(1):119-21.

Norio-keskus

Kornetintie 8, 00380 Helsinki

norio-keskus@rinnekoti.fi

020 638 5533

Noriokeskus
Noriokeskus