Mohr-Tranebjaergin oireyhtymä

HARVINAISKESKUS NORIO LYHYT DIAGNOOSIKUVAUS | Lyhyet diagnoosikuvaukset on tarkoitettu jonkin oireyhtymän tai harvinaissairauden yleisesittelyksi.

Mohr-Tranebjaergin oireyhtymä

Harvinaiskeskus Norio

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 20.3.2020

 
DDON syndrome
Deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome

Lyhyesti

Mohr-Tranebjærgin oireyhtymä on kehitysvammaoireyhtymä ja se periytyy X-kromosomissa. Sen ensioireet tulevat esiin varhaislapsuudessa. Ensimmäinen oire kaikilla lapsilla on ollut etenevä kuulonmenetys. Nuoruudessa ilmenee eteneviä liikehäiriöitä, kuten dystoniaa ja ataksiaa. Oireyhtymälle ovat tyypillisiä myös ajan mittaan lisääntyvät käyttäytymishäiriöt ja kehitysvammaisuus. Näköpulmat alkavat varhaisaikuisuudessa. Dementia puhkeaa 40:stä ikävuodesta eteenpäin. Näkökykyyn liittyvät oireet, neurologiset ja neuropsykiatriset oireet, niiden vaikeusasteet ja etenemisvauhti vaihtelevat yksilöllisesti. Iän myötä kehittyvä kuurous ja sokeus rajoittavat merkittävästi kommunikoimista myöhäisaikuisuudessa. Mohr-Tranebjærgin oireyhtymää esiintyy pääasiassa vain miessukupuolella. Naiset ovat usein oireettomia tai heillä esiintyy vain lieviä oireita.

Oireet ja löydökset

Oireyhtymän ainut ensioire, sensorineuraalinen kuulonmenetys eli kuulohermon vauriosta johtuva heikkokuuloisuus, ilmenee usein ennen puheen oppimisen kautta, noin 18 kuukauden iässä. Varhainen kuulon heikkeneminen on Mohr-Tranebjærgin oireyhtymän tyyppioire. Puheen erottelukyky on heikkoa ja se vaikeutuu etenkin meluisassa ympäristössä. Useimmat lapset kuuroutuvat täysin kymmenenteen ikävuoteen mennessä.

Liikehäiriöt etenevät hitaasti, ja useimmille niitä kehittyy teini-ikään mennessä. Liikehäiriöt ilmenevät mm. paratoniana eli raajaan kehittyvänä jähmeytenä ja liikkeen vastustuksena, dystoniana eli lihasjäntevyyden muutoksina ja ataksioina eli liikekoordinaation häiriöinä. Dystonia, joka voi kohdistua mihin tahansa tahdonalaiseen lihakseen tai lihasryhmään, voi olla joko yleistynyttä tai fokaalista eli paikallista. Jännerefleksit voivat olla vilkkaat ja nilkoissa voi esiintyä nykimäkouristuksia ja ojentajalihaksissa tarkoituksettomia vasteita. Ajan myötä liikkumisesta tulee epävakaata. Liikehäiriöiden edetessä kävelytuet ja pyörätuoli ovat tarpeen. Oireyhtymään voi liittyvä myös nielemisvaikeuksia.

Hitaasti eteneviä neuropsykologisia oireita alkaa ilmetä usein samoihin aikoihin kuin liikehäiriöitä. Neurologisia oireita ovat mm. lievä kehitysvammaisuus, persoonallisuuden muutokset, levottomuus, aggressiivisuus ja keskittymiskyvyn vaikeudet. Myöhemmin ilmaantuu paranoiaa eli harhaluuloisuushäiriötä, joka voi käsittää esimerkiksi pelon myrkytetystä ruuasta, kuvitteellisia aistimuksia iholta ja erilaisia näköharhoja. Paranoiat voivat johtaa itseään vahingoittavaan käytökseen. Dementia kehittyy vähitellen 40-ikävuodesta eteenpäin.

Mohr-Tranebjærgin oireyhtymässä näköpulmia alkaa esiintyä noin 20 ikävuoden aikoihin näköhermon vaurioiden vuoksi. Näköongelmiin lukeutuvat mm. tarkan näkökyvyn heikkous, poikkeavuudet värien näkemisessä, fotofobia eli silmien valonarkuus, joka voi aiheuttaa mm. silmäsärkyä ja silmien kouristusta, sekä skotoomat. Skotoomat ovat näkökentässä ilmeneviä sokeita kohtia tai alueita, joissa näkökyky on tavallista huonompi. Näkökyvyn menetys tapahtuu useimmiten 30-40 ikävuoden tietämillä.

Oireyhtymän syy, periytyvyys ja yleisyys

Mohr-Tranebjærgin oireyhtymän voi aiheuttaa joko X-kromosomin Xq22-alueella sijaitsevan TIMM8A-geenin mutaatio tai Xq22-alueen laajempi deleetio eli häviämä.TIMM8A-geenimutaatio johtaa TIMM8A-nimisen proteiinin puutokseen. TIMM8A-proteiini osallistuu normaalisti mitokondriaalisten proteiinien kuljetukseen. Mitonkondriot ovat tärkeitä soluelimiä, jotka vastaavat solujen energiantuotannosta ja monista aineenvaihduntaan liittyvistä tehtävistä. On epäselvää, miten TIMM8A-proteiinin toimimattomuus johtaa Mohr-Tranebjærgin oireyhtymässä esiintyviin oireisiin.

Kun oireyhtymän aiheuttaa laajempi Xq22-alueen muutos, potilaalla todetaan myös muita löydöksia tyyppioireiden lisäksi. Mohr-Tranebjærgin oireyhtymään liittyvät Xq22-alueen deleetiot johtavat usein BKT-geenin puuttumiseen ja siitä aiheutuvaan immuunipuutostautiin, agammaglobulinemiaan, toiselta nimeltään Brutonin agammaglubulinemiaan, XLA. Agammaglobulinemiassa vasta-aineiden tuotanto on estynyt BKT-geenin deleetion vuoksi. Tästä seuraa toistuvia infektioita. Oireyhtymästä, jossa kromosomialueen deleetiot tai duplikaatiot tuovat oman lisänsä jo olemassa olevaan oireyhtymän oirekirjoon, käytetään englanninkielistä termiä Contiquous gene deletion syndrome (CGS).

Mohr-Tranebjærgin oireyhtymä periytyy X-kromosomaalisesti. Tästä johtuu, että oireyhtymä esiintyy pääasiassa miessukupuolella. Naisilla se on erittäin harvinainen ja oireiden ilmeneminen edellyttää usein naisen molempien X-kromosomien TIMM8A-vastingeenien mutaatioita. Naisilla, joilla on perimässään yksi TIMM8A-geenin muutos, ovat oireyhtymän oirettomia tai lieväoireisia kantajia. Kantajanaisilla voi tällöin esiintyä paikallista dystoniaa sekä heikkokuuloisuutta. Nainen, joka kantaa perimässään yhtä TIMM8A-geenin mutaatiota, voivat siirtää jokaisen raskauden kohdalla oireyhtymän 50 %:n todennäköisyydellä lapsilleen: poikalapset sairastuvat 25 %:n todennäköisyydellä, kun taas tytöt voivat olla oireyhtymän oireettomia tai lieväoireisia kantajia 25 %:n todennäköisyydellä. Jos oireyhtymää sairastava mies saa jälkeläisiä, kaikki hänen poikalapsensa ovat oireyhtymän osalta terveitä, kun taas kaikki hänen tyttärensä ovat TIMM8A-mutaation kantajia. Miehet eivät siis siirrä pojilleen Mohr-Tranebjærgin oireyhtymää.

Mohr-Tranebjærgin oireyhtymän esiintyvyydestä ei ole olemassa luotettavia tietoja. Lääketieteellisessä kirjallisuudessa on kuvattu noin sata potilasta.

Diagnoosi ja hoito

Mohr-Tranebjærgin oireyhtymän tärkeä diagnostinen kriteeri on ennen tai pian puheenkehittymisen jälkeen alkava kuulon menetys. Kuulontutkimuksessa  havaitaan mm. välikorvan stapediusrefleksin tai nk. akustisen refleksin puuttuminen. Otoakustisen emission (OAE)-vaste voi olla normaali. OAE:n avulla saadaan tietoa väli- ja sisäkorvan toiminnasta, mutta kuulohermon mahdollisia vaurioita se ei paljasta. Magneettikuvissa sisäkorvan rakenne on normaali. Myöskään liike- ja tasapainoaistista vastaavissa sisäkorvan kaarikäytävissä tai nk. vestibulaarisessa aistijärjestelmässä ei ole poikkeavuuksia. Aivorungon kuuloherätevastetutkimus (ABR, auditory brainstem response) on herkkä tutkimus, jonka avulla saadaan selville aivorungon kuuloradan tiettyjen alueiden mahdolliset vauriot ja toimivuus. Mohr-Tranebjærgin oireyhtymässä ABR-tutkimustulokset ovat poikkeavat. Miespotilailla on nähtävissä aivojen magneettikuvauksessa yleistynyttä aivojen surkastumista noin 40-ikävuoden tietämillä, joillakin jo aikaisemmin. Huomioitavaa on, että Mohr-Tranebjærgin oireyhtymän oirekuva voi vaihdella huomattavasti potilaiden välillä, myös perheenjäsenten välillä.

Diagnoosiepäilyn vahvistaa TIMM8A-geenin mutaatio, jonka tiedetään olevan ainut Mohr-Tranebjærgin oireyhtymään johtava geenimuutos. Vastaavasti, jos kyse on Xp22-alueen deleetiosta, voidaan potilaan veren vasta-ainetasot mitata Brutonin agammaglubulinemian todentamiseksi ja/tai suorittaa kromosomialueen tutkimus. Ainoa ero oirekuvassa Mohr-Tranebjærgin oireyhtymän eri geneettisissä muodoissa on agammaglubulinemia.

Perimäntutkimukset auttavat oireyhtymämuodon selvittämisessä. Jos miespotilaalla on kuulo-ongelmia ja toistuvia infektioita, mahdollisuus Mohr-Tranebjærgin oireyhtymään tulisi selvittää. Joskus potilaan sukuhistoriassa on merkkejä X-kromosomaalisesti ja resessiivisesti periytyvästä taudista.

Erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon muun muassa MELAS- ja MEGDEL -oireyhtymä, mitokondriaalinen DNA:n puutos oireyhtymä, Arts oireyhtymä, X-kromosomiin liittyvä spinoserebellaarinen ataksia tyyppi 3 ja 4, McLeodin neuroakantosytoosi oireyhtymä, Usherin oireyhtymä tyyppi 1 ja 2, Wolframin oireyhtymä, autosomaalinen ei-syndromaattinen sensorineuraalinen kuurousoireyhtymä DFNB (autosomal recessive nonsyndromic sensorineural deafnes type DFNB), Pendredin oireyhtymä sekä muut sairaudet, joihin liittyy dystoniaa. Joskus harvoin myös Friedreichin ataksia on otettava erotusdiagnostiikassa huomioon. 

Mohr-Tranebjærgin oireyhtymän hoito muuttuu iän myötä. Sisäkorvaistutteesta voi olla hyötyä lievissä kuulopulmissa. Heikkokuuloisuuden hoitoa hankaloittaa kuulohermon neuronopatia eli hermosolujen vaurio. Dystonian ja ataksioiden hoitoon on olemassa lääkkeitä, mutta fysioterapia on tarpeellista. Etenevien kuulo- ja näköaistien hoidon aloittaminen varhaisessa vaiheessa on tärkeää. Jos oireyhtymään liittyy agammaglubulinemiaa, toistuvien infektioiden ehkäisyyn annetaan usein immunoglubuliineja eli infektioilta suojaavia vasta-aineita. Vastaavasti eläviä viruksia sisältäviä rokotteita tulisi välttää, jos potilaalla on immuunipuutostila. Infektioiden hoito on oireiden mukaista. Lapsuudessa puheterapian tarpeen arvioiminen on tärkeää. Aikuisuudessa säännölliset neurologin tutkimukset ovat välttämättömiä dementian ja psykiatristen oireiden parhaan mahdollisen hoidon saavuttamiseksi.

Eliniän ennuste

Eliniän ennuste vaihtelee huomattavasti yksilöstä toiseen. Usein oireet etenevät kuurouteen ja sokeuteen, ja niiden yhdistelmä haittaa oleellisesti normaalia kommunikointia ja selviytymistä arjessa. Liikehäiriöt puolestaan johtavat epävakaaseen liikkumiseen. Oireyhtymän vaikeusasteesta riippuen jotkut voivat menehtyä mm. nopeasti etenevään dystoniaan teini-iässä, kun taas toiset voivat elää 60-vuotiaiksi.

Historia

Mohr J. ja Mageroy K. kuvasivat vuonna 1960 X-kromosomaalisen ja resessiivisen lapsuudessa alkavan kuulonmenetyksen, jolle he antoivat nimen DFN-1. Tranebjærgin tutkimusryhmä tarkensi potilaskuvausta ja nimesi sen Mohr-Tranebjærgin oireyhtymäksi vuonna 1992.

 

Vertaistukipalveluita voi tiedustella Harvinaiskeskus Noriosta. Ylläpidämme mm. vertaistukirekisteriä.
Vertaistukipalvelut puh. 044 7700 146

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista.
Perinnöllisyyshoitajan palvelut puh. 044 5765 439

Tietoa Kehitysvammaisten Tukiliitosta

Aiheesta muualla

Genetics Home Reference: Deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome

Lähteet

Orphanet: Mohr-Tranebjaerg syndrome
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Mohr-Tranebjaerg syndrome; MTS
GeneReviews®: Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome

Harvinaiskeskus Norio

Kornetintie 8, 00380 Helsinki

044 5765 439

Harvinaiskeskus Norio
Noriokeskus