AJANKOHTAISTA TILAA UUTISKIRJE OTA YHTEYTTÄ



LIG4-oireyhtymä

HARVINAISKESKUS NORIO LYHYT DIAGNOOSIKUVAUS | Lyhyet diagnoosikuvaukset on tarkoitettu jonkin oireyhtymän tai harvinaissairauden yleisesittelyksi.

LIG4-oireyhtymä

Harvinaiskeskus Norio

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 19.2.2019
 
LIG4 oireyhtymä
LIG4 syndrome
Ligase 4 syndrome
DNA ligase IV deficiency

LIG4 oireyhtymä on perinnöllinen ja erittäin harvinainen primaarinen immuunipuutos oireyhtymä, joka aiheutuu DNA:n kaksoisjuostetta korjaavien mekanismien puutteellisesta toiminnasta. DNA:n kaksoisjuosteeseen syntyy jatkuvasti vaurioita ympäristötekijöiden ja solunsisäisten biokemiallisten tapahtumien seurauksesta. Tämän vuoksi solut on varustettu useilla eri DNA-molekyylin rakennetta suojaavilla biologisilla mekanismeilla. 

LIG4-oireyhtymän piirteisiin kuuluvat mm. mikrokefalia eli pienipäisyys ja epätavalliset kasvojen piirteet, kuten terävä nenä, korostuneet keskikasvot ja pieni leuka. Myös kasvu- ja kehitysviiveet, iho-ongelmat ja veren pansytopenia eli valko- ja punasolujen sekä verihiutaleiden vähyys ovat LIG4-oireyhtymän tyypillisimpiä piirteitä. Verensolujen vähyys voi vakavimmillaan aiheuttaa vakavan immuunivajauksen eli SCID-oireyhtymän (severe combined immunodeficiendy). LIG4 oireyhtymässä immuunivajauksen aste vaihtelee huomattavasti yksilöstä toiseen. Kaikki oireyhtyvää sairastavat ovat kuitenkin herkkiä ionisoivalle säteilylle.

LIG4-oireyhtymään liittyy usein leukemiaa ja lymfoomaa sekä poikkeavuuksia luuytimessä ja luustossa. Kromosomien 7 ja 14 väliset translokaatiot eli siirtymät ovat myös yleisiä. Eräällä potilaalla on ollut myös Omennin oireyhtymän kaltaisia piirteitä. 

Iho-ongelmiin lukeutuvat mm. ihon valoherkkyys ja ihossa olevat psoriasiksen kaltaiset piirteet. Joillakin potilailla esiintyy ekseemaa eli tulehduksellista ja kutiavaa ihottumaa, erytrodermiaa eli punaihoa, hypopigmentaatiota eli ihopigmenttien vähäisyyttä sekä telangiektaseja eli hiussuoniluomia, jotka ovat syntyneet verisuonten laajentumista.

Luustonepämuodostumiin lukeutuvat mm. luuston vajaakehitys, yhdyssormisuus ja/tai -varpaisuus, monisormisuus ja/tai -varpaisuus sekä synnynnäinen lonkan sijoiltaan meno.

Lisäksi joillakin oireyhtymään sairastuneilla on todettu hypogonadismia eli sukupuolirauhasten, munasarjojen tai kivesten, vajaatoimintaa.

Neurologiset kehitysviiveet vaihtelevat huomattavasti LIG4-oireyhtymää sairastavien välillä. Joillakin sairastuneilla kehitysviiveitä ei näyttäisi olevan, kun taas toisilla esiintyy syviä oppimisvaikeuksia. Kirjo näiden ääripäiden välillä on suuri.

Oireyhtymän syy, periytyvyys ja yleisyys

LIG4-oireyhtymän aiheuttavat erilaiset LIG4-geenin mutaatiot kromosomissa 13 (13q22-13q34). Geenimuutoksista seuraa eriasteisia puutteita DNA-ligaasi IV-entsyymin toiminnassa. Kun tämä entsyymi ei toimi normaalisti, DNA:han tulleita kaksoisjuosteen katkoksia ei pystytä enää korjaamaan ennalleen klassisen ei-homologisten päiden yhdistämisen periaatteella (nk. classical non-holologous end-joining (NHEJ) pathway). Tästä seuraa häiriöitä T- ja B-valkosolujen kehityksessä, apoptoosissa eli solujen ohjelmoidussa solukuolemassa ja mutaatioiden ennaltaehkäisyssä. Nämä kaikki yhdessä johtavat LIG4-oireyhtymässä esiintyviin oireisiin.

Oireyhtymä periytyy autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi.

LIG4-oireyhtymä on erittäin harvinainen ja sen esiintyvyydestä ei ole olemassa luotettavia tietoja. Maailmanlaajuisesti vain 28 tapausta on kuvattu lääketieteellisessä kirjallisuudessa.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosi perustuu oireyhtymän kliinisiin tunnusmerkkeihin, kuten mikrokefaliaan, kasvojen erityispiirteisiin ja mahdollisten kehitysviiveiden toteamiseen. Laboratoriokokeissa havaitaan usein alhaiset vasta-aineiden sekä T- ja B-valkosolujen lukumäärät ja muita immuunipuutokseen viittaavia löydöksiä. Diagnoosin varmistamiseksi käytetään geenitestiä ja molekyylibiologisia menetelmiä, joissa saadaan selville potilaasta eristettyjen fibroblastien eli sidekudossolujen herkkyys säteilylle. Kromosomitutkimuksella voidaan selvittää myös mahdollisten kromosomitranslokaatioiden olemassaolo.

Erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon Seckelin oireyhtymä, Nijmegen breakage oireyhtymä (NBS), Cernunnos-XLF puute ja Fanconin anemia. Huomioitavaa myös on, että Dubowitzin oireyhtymän geneettiseksi syyksi on myös epäilty LIG4-geenin muutosta.

Hoito on oireiden mukaista. Ennaltaehkäiseviä antibiootteja voidaan käyttää bakteeritartuntojen ehkäisemiseksi, viruslääkkeitä virustautien ja antimykoottisia aineita sieni-infektioiden ennaltaehkäisemiseksi. Veren kantasolujen siirtoa voidaan harkita joillekin potilaille eheyttämään verenkuvaa ja puolustusjärjestelmän toimintaa. Leukemian ja lymfooman mahdollista kehittymistä on tarkkailtava. Sairastuneet, joilla on oppimisvaikeuksia, tarvitsevat tukea oppimiseen.

Eliniän ennuste

Elinikää rajoittaa leukemian tai lymfooman kohonnut esiintyneisyys. Perheen tuki ylläpitää hyvää elämän laatua.

Historia

DNA-Ligaasi IV:n mutaatio löydettiin ensimmäisen kerran vuonna 1999. M. O’Driscoll kollegoineen kuvasi  potilaita, joilla oli LIG4-geenin mutaatio vuonna 2001. Hän antoi potilaissa löytämilleen kliinisille tuntomerkeille nimeksi LIG4-oireyhtymä.

 

Vertaistukipalveluita voi tiedustella Harvinaiskeskus Noriosta. Ylläpidämme mm. vertaistukirekisteriä.
Vertaistukipalvelut puh. 044 7700 146

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista.
Perinnöllisyyshoitajan palvelut puh. 044 5765 439

Tietoa Kehitysvammaisten Tukiliitosta

Aiheesta muualla

Minttu Kansikas, Minna Nyström ja Päivi Peltomäki. DNA:n korjausmekanismien häiriöt ja niiden lääketieteellinen merkitys. Duodecim 2017; 133 (3): 259-265.

Lähteet

Orphanet: LIG4 syndrome
Thomas Altmann ja Andrew R. Gennery. DNA ligase IV syndrome; a review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2016; 11:137.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): LIG4 syndrome

Harvinaiskeskus Norio

Kornetintie 8, 00380 Helsinki

044 5765 439

Harvinaiskeskus Norio
Noriokeskus