LIG4-oireyhtymä

HARVINAISKESKUS NORIO LYHYT DIAGNOOSIKUVAUS | Diagnoosikuvaukset ovat yleiskatsauksia, joten ne eivät välttämättä kata kaikkia oireita, joita kyseiseen harvinaissairauteen tai oireyhtymään voi liittyä. Yksilöllisten erojen vuoksi kaikkia kuvauksessa mainittuja oireita ei välttämättä esiinny jokaisella. Diagnoosikuvaukset eivät korvaa terveydenhuollon ammattilaisten antamaa tietoa, eikä niitä pidä käyttää diagnostiikan tai hoidon perusteena.

LIG4-oireyhtymä

Harvinaiskeskus Norio

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 17.8.2020
 
LIG4 oireyhtymä
LIG4 syndrome
Ligase 4 syndrome
DNA ligase IV deficiency

 

Lyhyesti

LIG4-oireyhtymä on perinnöllinen ja erittäin harvinainen synnynnäinen immuunipuutosoireyhtymä, johon liittyy kehitysviiveitä ja muita liitännäisoireita kromosomaalisen DNA:n herkän mutaatiotaipumuksen vuoksi. Oireyhtymä johtuu eräästä elimistön tärkeimmästä DNA:n kaksoisjuostetta korjaavan mekanismin puutteellisesta toiminnasta. DNA:n kaksoisjuosteeseen syntyy jatkuvasti vaurioita ympäristötekijöiden ja solunsisäisten biokemiallisten tapahtumien seurauksesta. Tämän tietyn tyyppisen DNA-vaurioiden estynyt korjaus aiheuttaa oireyhtymän kliinisen kuvan.

Oireet ja löydökset

LIG4-oireyhtymän piirteisiin kuuluvat mm. mikrokefalia eli pienipäisyys ja epätavalliset kasvojen piirteet, kuten terävä nenä, korostunut keskikasvo ja pieni leuka. Myös kasvu- ja kehitysviiveet, iho-ongelmat ja veren pansytopenia eli valko- ja punasolujen sekä verihiutaleiden vähyys ovat LIG4-oireyhtymään liittyviä löydöksiä. Verensolujen vähyys voi vakavimmillaan aiheuttaa vakavan immuunivajauksen eli SCID-oireyhtymän (severe combined immunodeficiendy). LIG4-oireyhtymässä immuunipuutoksen aste vaihtelee huomattavasti yksilöstä toiseen. Kaikki potilaat ovat kuitenkin herkkiä ionisoivalle säteilylle.

LIG4-oireyhtymään liittyy usein leukemiaa ja lymfoomaa sekä poikkeavuuksia luuytimessä ja luustossa. Kromosomien 7 ja 14 väliset translokaatiot eli siirtymät ovat myös yleisiä. Eräällä potilaalla on ollut myös Omennin oireyhtymän kaltaisia piirteitä. Omennin oireyhtymä lukeutuu SCID-oireyhtymiin, joka käsittää noin 20 vaikeaa ja synnynnäistä immuunivajausoireyhtymää. 

LIG4-oireyhtymän iho-ongelmiin kuuluvat mm. ihon valoherkkyys ja ihossa olevat psoriasiksen kaltaiset piirteet. Joillakin potilailla esiintyy ekseemaa eli tulehduksellista ja kutiavaa ihottumaa, erytrodermiaa eli punaihoa, hypopigmentaatiota eli ihopigmenttien vähäisyyttä sekä telangiektaseja eli hiussuoniluomia, jotka ovat syntyneet verisuonten laajentumista.

Luuston epämuodostumiin lukeutuvat mm. luuston vajaakehitys, yhdyssormisuus ja/tai -varpaisuus, monisormisuus ja/tai -varpaisuus sekä synnynnäinen lonkan sijoiltaanmeno.

Lisäksi joillakin on todettu hypogonadismia eli sukupuolirauhasten, munasarjojen tai kivesten, vajaatoimintaa.

Neurologiset kehitysviiveet vaihtelevat huomattavasti LIG4-oireyhtymässä. Joillakin kehitysviiveitä ei näyttäisi olevan, kun taas toisilla esiintyy syviä oppimisvaikeuksia. Kirjo näiden ääripäiden välillä on suuri.

Oireyhtymän syy, periytyvyys ja yleisyys

LIG4-oireyhtymän aiheuttavat erilaiset LIG4-geenin mutaatiot kromosomissa 13 (13q22-13q34). Perimän muutoksista seuraa eriasteisia puutteita DNA-ligaasi IV-entsyymin toiminnassa. Kun tämä entsyymi ei toimi normaalisti, DNA:n rakenteeseen syntyneitä katkoksia ei pystytä korjaamaan nk. klassisen ei-homologisten päiden yhdistämisen periaatteella (nk. classical non-holologous end-joining (NHEJ) pathway). Tästä seuraa mm. häiriöitä puolustusjärjestelmään kuuluvien T- ja B-valkosolujen kehityksessä, apoptoosissa eli solujen ohjelmoidussa solukuolemassa ja mutaatioiden ennaltaehkäisyssä. Nämä kaikki puutteet yhdessä johtavat LIG4-oireyhtymässä esiintyviin oireisiin.

Oireyhtymä periytyy autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi. Tämä tarkoittaa useimmissa tapauksissa sitä, että lapsi on perinyt LIG4-oireyhtymää aiheuttavan geenimutaation molemmilta vanhemmiltaan. Vanhemmat ovat geenimutaation oirettomia kantajia. Tällaisessa perheessä toistumisriski lapsen sisaruksilla on aina 25%. Toisaalta perheellä on 50 %:n todennököisyys saada lapsi, joka kantaa oireettomana perimässään LIG4-geenin mutaatiota, ja 25 %:n todennäköisyydellä perheen lapsi perii molemmilta vanhemmiltaan LIG4-geenit, joissa ei ole mutaatioita. 

LIG4-oireyhtymä on erittäin harvinainen ja sen esiintyvyydestä ei ole olemassa luotettavia tietoja. Maailmanlaajuisesti vain 28 tapausta on kuvattu lääketieteellisessä kirjallisuudessa.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosi perustuu oireyhtymän kliinisiin tunnusmerkkeihin, kuten mikrokefaliaan, kasvojen erityispiirteisiin ja mahdollisten kehitysviiveiden toteamiseen. Laboratoriokokeissa havaitaan usein alhaiset vasta-aineiden sekä T- ja B-valkosolujen lukumäärät ja muita immuunipuutokseen viittaavia löydöksiä. Diagnoosin varmistamiseksi käytetään geenitestiä ja molekyylibiologisia menetelmiä, joissa saadaan selville esimerkiksi potilaasta eristettyjen fibroblastien eli sidekudossolujen herkkyys säteilylle. Kromosomitutkimuksella voidaan selvittää mahdollisten kromosomitranslokaatioiden olemassaolo.

Erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon Seckelin oireyhtymä, Nijmegen breakage oireyhtymä (NBS), Cernunnos-XLF puute ja Fanconin anemia. Huomioitavaa on, että Dubowitzin oireyhtymän geneettiseksi syyksi on myös epäilty LIG4-geenin muutosta.

Hoito on oireiden mukaista. Ennaltaehkäiseviä antibiootteja voidaan käyttää bakteeritartuntojen ehkäisemiseksi, viruslääkkeitä virustautien ja antimykoottisia aineita sieni-infektioiden ennaltaehkäisemiseksi. Veren kantasolujen siirtoa voidaan harkita joillekin potilaille eheyttämään verenkuvaa ja puolustusjärjestelmän toimintaa. Leukemian ja lymfooman mahdollista kehittymistä on tarkkailtava. Ne, joilla on oppimisvaikeuksia, tarvitsevat tukea oppimiseen.

Eliniän ennuste

Elinikää rajoittaa leukemian tai lymfooman kohonnut esiintyneisyys. Perheelle annettu tuki on tärkeää.

Historia

DNA-Ligaasi IV:n mutaatio löydettiin ensimmäisen kerran vuonna 1999. Mark O’Driscoll kollegoineen kuvasi potilaita, joilla oli LIG4-geenin mutaatio, ja antoi nimen oireyhtymälle vuonna 2001.

 

Vertaistukipalveluita voi tiedustella Harvinaiskeskus Noriosta. Ylläpidämme mm. vertaistukirekisteriä.
Vertaistukipalvelut puh. 044 7700 146

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista.
Perinnöllisyyshoitajan palvelut puh. 044 5765 439

Tietoa Kehitysvammaisten Tukiliitosta

Aiheesta muualla

Minttu Kansikas, Minna Nyström ja Päivi Peltomäki. DNA:n korjausmekanismien häiriöt ja niiden lääketieteellinen merkitys. Duodecim 2017; 133 (3): 259-265.

Lähteet

Orphanet: LIG4 syndrome
Thomas Altmann ja Andrew R. Gennery. DNA ligase IV syndrome; a review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2016; 11:137.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): LIG4 syndrome

Harvinaiskeskus Norio

Paciuksenkatu 19, 00270 Helsinki

044 5765 439

Harvinaiskeskus Norio
Noriokeskus