Kleefstran oireyhtymä

HARVINAISKESKUS NORIO LYHYT DIAGNOOSIKUVAUS | Diagnoosikuvaukset ovat yleiskatsauksia, joten ne eivät välttämättä kata kaikkia oireita, joita kyseiseen harvinaissairauteen tai oireyhtymään voi liittyä. Yksilöllisten erojen vuoksi kaikkia kuvauksessa mainittuja oireita ei välttämättä esiinny jokaisella. Diagnoosikuvaukset eivät korvaa terveydenhuollon ammattilaisten antamaa tietoa, eikä niitä pidä käyttää diagnostiikan tai hoidon perusteena.

Kleefstran oireyhtymä

Harvinaiskeskus Norio

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 22.1.2021
 
9q34.3 mikrodeleetio-oireyhtymä
Kromosomin 9q34.3 deleetio-oireyhtymä
9q subtelomeerinen deleetio-oireyhtymä

 

Lyhyesti

Kleefstran oireyhtymä on harvinainen geneettinen oireyhtymä. Sitä kuvastavat kehitysvammaisuus, lapsuuden aikainen hypotonia eli alentunut lihasjänteys, oireyhtymälle tyypilliset kasvonpiirteet, synnynnäiset sydämen ja munuaisten rakennepoikkeavuudet sekä poikien/miesten sukupuolielinten lievät rakennepoikkeavuudet. Joillakin voi esiintyä katatoniaa eli psykomotorista liikkumattomuutta ja/tai tietyntyyppisiä käyttäytymiseen liittyviä piirteitä. Kaikkia oireita ja löydöksiä ei välttämättä ole kaikilla potilailla. Oireyhtymän kliiniseen kuvaan vaikuttaa oireyhtymän aiheuttava deleetio eli häviämä kromosomissa 9 tai kromosomialueen tietyn geenin mutaatio.

Oireet ja löydökset

Kleefstran oireyhtymän ensioireiden ilmeneminen vaihtelee. Vauvan syntymäpaino on usein tavallista suurempi, ja puolelle kehittyy ylipainoa (50 % tapauksista) lapsuuden aikana. Hypotonia eli alentunut lihasjänteys voi hankaloittaa mm. syömistä. Monella pienellä lapsella todetaan refluksitauti, jossa ruokasulaa palaa takaisin ruokatorveen. Refluksitauti voi kuitenkin helpottaa iän myötä. Hypotonia voi viivästyttää myös liikunnallisten taitojen ja hienomotoriikan kehittymistä. Useimmat lapset oppivat kuitenkin kävelemään 2-3 ikävuoden iässä, mutta osa tarvitsee apua itsenäisissä perustoiminnoissa, kuten pukeutumisessa, peseytymisessä ja ruokailemisessa.

Kleefstranin oireyhtymässä kasvonpiirteille tyypillistä ovat mm. mikrokefalia eli pienipäisyys tai brakykefalia eli lyhytkalloisuus, keskikasvojen vajaakehitys, leveä otsa, epätavallisen muotoiset kulmakarvat, eteenpäin työntynyt leuka, suuri kieli, poikkeavat huulet ja korvat sekä lyhyt nenä, jossa on eteenpäin kallistuneet sieraimet. Joillakin voi esiintyä myös hammaspoikkeavuuksia. Kasvonpiirteet usein korostuvat iän myötä.

Kleefstranin oireyhtymässä mahdollisesti esiintyvä kehitysvammaisuus on useimmiten keskivaikeaa tai vaikeaa, mutta se voi olla myös lievää. Lääketieteellinen kirjallisuus kuvaa myös tapauksia, joissa älykkyys on ollut lähes normaalia. Melkein kaikilla puheen kehitys on vakavasti viivästynyt. Etenkin itsensä ilmaiseminen puhumalla voi olla vaikeaa. Vaikka osa lapsista oppii puhumaan vain muutamien sanojen avulla tai eivät lainkaan, nämä lapset voivat kuitenkin ymmärtää enemmän kuin osaavat itseään ilmaista. Toisin sanoen puhutun kielen ymmärtäminen on helpompaa kuin sen tuottaminen. Kielen ymmärtäminen mahdollistaa usein mm. sanattoman kommunikaation käytön esimerkiksi kuvien avulla. Osa henkilöistä, joilla on Kleefstran oireyhtymä, osaavat puhua ja kirjoittaa.

Epilepsiaa ilmenee lähes kolmasosalla (30 % tapauksista). Unihäiriöt ovat mahdollisia. Autistiset piirteet ilmaantuvat useimmiten jo lapsuudessa ja ne voivat hankaloittaa mm. sosiaalista kanssakäymistä ja kommunikointia. Nuoruudessa ja aikuisuudessa voi ilmetä myös käytöshäiriöitä, kuten aggressiivisuutta, tunteenpurkauksia, keskittymisvaikeuksia ja lievää itseään vahingoittavaa käyttäytymistä. Käyttäytymishäiriöille on olemassa usein jokin syy, eivätkä henkilöt tahallaan käyttäydy tavllisuudesta poiketen.

Murrosiän jälkeen voi ilmetä apatiaa eli innostumisen ja kiinnostuksen puutetta tai katatoniaa. Katatoniassa esiintyy usein psykomotorisia oireita ja toiminnanohjauksen häiriöitä. Kleefstran oireyhtymässä katatonisia piirteitä ovat etenkin käsivarsien jäykkyys ja toistuvat sormien liikehdinnät.

Perheet kuvaavat lapsiaan, joilla on Kleefstranin oireyhtymä, sosiaalisiksi, rauhallisiksi, rakastaviksi, ulospäinsuuntautuneiksi ja hauskuutta rakastaviksi henkilöiksi. Jokainen lapsi on oma persoonansa ja yksilö, joka on enemmän kuin hänellä oleva oireyhtymä.

Muina löydöksinä saattaa esiintyä erilaisia synnynnäisiä sydämen, munuaisten ja/tai virtsateiden rakennepoikkeavuuksia. Munuaisiin liittyviä ongelmia todetaan noin 10 % – 30 %:lla tapauksista. Miessukupuolen edustajilla voi olla laskeutumattomat kivekset eli piilokivekset, pieni penis ja/tai hypospadia eli virtsaputken kehityshäiriö, jossa virtsa-aukko sijaitsee peniksen alapuolella. Myös aivoissa voi esiintyä rakenteellisia muutoksia, kuten esimerkiksi aivokurkiaisen puutos ja/tai poikkeavuutta aivojen kuorikerroksessa tai valkeassa aineessa. Toistuvat hengitystieinfektiot ja hengitysvaikeudet, vakava ummetus sekä kuulo- ja näköpulmat ovat myös mahdollisia.

Oireyhtymän syy, periytyvyys ja yleisyys

Kleefstranin oireyhtymän aiheuttaa mikrodeleetio eli pieni kromosomialueen häviämä kromosomissa 9, alueella q34.3 (9q34.3) tai erilaiset EHMT1-geenin sisäiset mutaatiot samalla kromosomialueella. Suurimmalla osalla todetaan perimän mikrodeleetio (yli 85 % tapauksista) ja noin neljäsosalla (25 %) patogeeninen eli tautia-aiheuttava EHMTG1-geenin mutaatio. Sekä kromosomideleetio että erilaiset EHMTG1-geenin muutokset estävät normaalin EHMTG1-geenituotteen ilmentymisen soluissa. EHMT1-geenistä tuotetaan normaalisti histoni-lysiini N-metyylitransferaasi-1 entsyymiä, joka muokkaa DNA:n rakenteeseen kiinnittyneiden histoni-proteiinien rakennetta ja täten osallistuu DNA:n rakenteen säätelyyn ja sitä kautta geenien ilmentymiseen. Entsyymin toiminta on välttämätöntä monien kudosten ja elinten normaalille kehitykselle.

Mikrodeleetio 9q34.3 näyttäisi olevan yhteydessä mikrokefaliaan, lyhytkasvuisuuteen, hengitystiekomplikaatioihin ja trakeomalasiaan eli henkitorven kasaan painumiseen uloshengityksen aikana, kun taas erilaiset EHMTG1-geenin sisäiset mutaatiot ja pienet (< 1 Mb) 9q34.3-kromosomialueen deleetiot on yhdistetty useammin toistuviin hengitystieinfektioihin, ylipainoon sekä käyttäytymishäiriöihin. Suuret deleetiot aiheuttavat tässä oireyhtymässä yleensä vakavammat oireet.

KMT2C-geenin mutaatio kromosomissa 7q36 voi johtaa Kleefstranin oireyhtymä tyyppi-2:een.

Oireyhtymä periytyy autosomissa dominantisti eli vallitsevasti. Useimmat Kleefstranin oireyhtymätapaukset ovat syntyneet uuden nk. de novo-mutaation kautta. Tämä tarkoittaa sitä, ettei lapsi ole perinyt mutaatiota vanhemmiltaan vaan se on täysin uusi suvussa. Lääketieteellinen kirjallisuus kuvaa kuitenkin myös perinnöllisiä Kleefstranin oireyhtymätapauksia. Näissä tapauksissa lapsi on perinyt Kleefstranin oireyhtymän sukusolumosaikismin tai vanhemman tasapainoisen 9q34.3 kromosomitranslokaation kautta. Lisätietoa sukusolumosaikismista ja kromosomitranslokaatioista löydät Syventävää tietoa perinnöllisyydestä-osiostamme.

Oireyhtymän yleisyys on arvioitu olevan 1:120 000. Todennäköisesti Kleefstranin oireyhtymä on alidiagnosoitu. Joidenkin lähteiden mukaan diagnosoituja Kleefstranin oireyhtymätapauksia tunnetaan maailmalla noin 400. Oireyhtymä on yhtä yleinen molemmilla sukupuolilla.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosi perustuu oireyhtymän tyypillisiin kliinisiin tunnusmerkkeihin ja molekyylibiologisiin tutkimuksiin. DNA:n mikrosirututkimukset paljastavat mahdolliset duplikaatiot ja deleetiot ja FISH-tutkimuksia voidaan käyttää oireyhtymälle spesifin 9q34.3-deleetion havaitsemiseksi. Huomioitavaa kuitenkin on, ettei rutiini kromosomianalyysi välttämättä pysty identifioimaan pieniä 9q34.3.kromosomialueen deleetiota. Kun oireyhtymä johtuu EHMTG1-geenin muutoksesta, koko EHMTG1-geenin sekvenssi eli emäsjärjestys on tutkittava oireyhtymän todentamiseksi. Samalla saadaan selville mikä EHMTG1-geenin sisäinen mutaatio ts. sekvenssivariantti on kyseessä.

Erotusdiagnoosissa on otettava huomioon oireyhtymät, joihin liittyy kehitysviiveitä, lapsuuden hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä, normaalijakaumasta jälkeen jäänyttä pituuskasvua, erityispiirteitä kasvoissa ja käyttäytymisessä. Tällaisia oireyhtymiä ovat mm. Downin syndrooma, Pitt-Hopkinsin oireyhtymä, Smith-Magenisin oireyhtymä, Rettin oireyhtymä ja 2q23.1 mikrodeleetio-oireyhtymä.

Kleefstranin oireyhtymän hoito on oireiden mukaista ja moniammatillista. Esimerkiksi käyttäytymispulmat, epilepsia ja unihäiriöt hoidetaan parhaiksi todetuilla tavoilla. Hoidossa kehitysvammaisuuden erikoisosaajien ammattitaito on hyvin tärkeää. Elimelliset poikkeavuudet hoidetaan oireiden mukaisesti. Elämänmittainen seuranta on välttämätöntä mm. mahdollisten sydän- ja munuaispoikkeavuuksien vuoksi. Mahdollisimman varhain aloitetut puhe-, toiminta- ja fysioterapiat ovat tarpeellisia ja auttavat potilasta saavuttamaan oman potentiaalinsa erilaisissa taidoissa.

Eliniän ennuste

Eliniänodote vaihtelee, mutta useimmissa tapauksissa kliiniset löydökset eivät ole hengenvaarallisia. Varhaislapsuuden tai lapsuuden aikaiset sydänkomplikaatiot, hengitysvaikeudet ja hengitystieinfektiot voivat kuitenkin olla kohtalokkaita. Alkuvaikeuksien jälkeen useimmat voivat kuitenkin hyvin.

Historia

Kleefstranin oireyhtymä on suhteellisen uusi oireyhtymä, joka on tunnettu vasta muutamien vuosien ajan. Oireyhtymä on saanut nimensä hollantilaisen kliinisen geneetikon Tjitske Kleefstranin mukaan. Hän kuvasi vuoden 2009 julkaisussaan 16 potilasta, joilla kaikilla oli Kleefstran oireyhtymä.

 

Vertaistukipalveluita voi tiedustella Harvinaiskeskus Noriosta. Ylläpidämme mm. vertaistukirekisteriä.
Vertaistukipalvelut puh. 044 7700 146

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista.
Perinnöllisyyshoitajan palvelut puh. 044 5765 439

Tietoa Kehitysvammaisten Tukiliitosta

Aiheesta muualla

MedlinePlus: Kleefstra syndrome
Unique: Kleefstra Syndrome
FIND - Further Inform Neurogenetic Disorders: Kleefstra Syndrome
Kleefstra syndrome.org
RareConnect: Kleefstra syndrome

Facebookista löytyy hakusanalla "Kleefstra syndrome; 9q Deletions" suljettu englanninkielinen keskusteluryhmä niille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Lähteet

Orphanet: Kleefstra syndrome
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Kleefstra syndrome 1; KLEFS1
GeneReviews®: Kleefstra Syndrome

Harvinaiskeskus Norio

Kornetintie 8, 00380 Helsinki

044 5765 439

Harvinaiskeskus Norio
Noriokeskus