AJANKOHTAISTA TILAA UUTISKIRJE OTA YHTEYTTÄ



Huntingtonin taudin genetiikasta

NORIO-KESKUS TIETOLEHTINEN | Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsaukseksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen, ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota

Huntingtonin taudin genetiikasta

Noriokeskus

Erikoislääkäri Maarit Peippo 15.6.2007, päivittänyt neurologian erikoislääkäri Jussi Sipilä 2.12.2016

ORPHA: 399

Taudin oirekuvan hyvä tuntemus on lääketieteen peruslähtökohta. Huntingtonin taudin kohdalla tämä vaatimus täyttyi jo v.1872, jolloin George Huntington esitti On Chorea –luentonsa lopuksi perusteellisen kuvauksen tästä neurologisesta sairaudesta, jonka nimeksi sittemmin vakiintui Huntingtonin tauti (aiemmin käytetty myös nimiä tanssitauti ja Huntingtonin korea). Huntington kuvasi taudin peruspiirteet elävästi mutta napakasti: 1) tauti esiintyy suvuittain eikä ”hyppää sukupolven yli”; 2) motoristen oireiden lisäksi esiintyy psyykkisiä ja kognitiivisia oireita; 3) tauti puhkeaa yleisimmin vasta aikuisiällä.

Luotettavan kliinisen diagnostiikan avulla päästiin tautiin soveltamaan geenitutkimustekniikoita heti kun niitä oli käytettävissä. Kromosomin 4 lyhyen varren alue p16.3 rajautui v. 1983 tarkemman etsinnän kohteeksi. Alueelta löytyi monta ehdokkuuden kannalta mielenkiintoista geenipätkää (”interesting transcript”), joista yhden tutkimukset johtivat läpimurtoon. Laaja kansainvälinen tutkijaryhmä ilmoitti v. 1993 löytä­neensä Huntingtonin taudin geenin. Sen nimeksi tuli IT15, ”interesting transcript number 15”. Nyttemmin geenin lyhenteeksi ja nimeksi on vakiintunut HTT.

Huntingtonin taudin mutaatio kuuluu ns. muuttumis­herkkiin toistojaksomutaatioihin (unstable triple re­peat mutation). Nykyisin näitä tunnetaan vajaa viisikymmentä, joista 29 liittyy hermoston ja lihasten perinnöllisiin sairauksiin. Huntingtonin taudin mutaatio kohdistuu HTT-geenin alkuun, sen ensimmäiseen eksoniin (koodaavaan yksikköön). Tämän eksonin alussa on normaalisti 7-26 kertaa toistuva adeniini-sytosiini-guaniini –emäskolmikko (CAG). CAG on koodi glutamiini-aminohapolle, joka on yksi valkuaisten rakennusosanen. Huntington-potilailla CAG-kolmikoita on normaalia enemmän.

HTT sisältää huntingtiini-valkuaisaineen koodin. Huntingtiini on tärkeä jo sikiökehityksessä, sillä sen puuttuessa sikiö kuolee. Huntingtiini vaikuttaa keskushermoston lisäksi laajalti muissakin elimissä ja on yhteistyössä ainakin noin parin sadan muun valkuaisen kanssa. CAG-kolmikkomäärän kasvu pidentää huntingtiinia monilla glutamiinihapoilla (polyglutamiinijakso). On kuitenkin yhä epäselvää, mikä tässä muutoksessa on soluille haitallisinta.

Aiempi tutkimus on keskittynyt solun hankaluuksiin suuren molekyylin käsittelyssä. Viime aikoina on kuitenkin saatu viitteitä siitä, että jo pelkkä polyglutamiinijakson sisältävä valkuaisaineen pää tai peräti vain pitkä polyglutamiinijakso olisivat soluille myrkyllisiä. Osa vaikutuksesta näyttää myös johtuvan normaalin huntingtiinin määrän vähenemisestä. Seurauksena on hyvin monivaiheinen ja –tekijäinen tapahtumasarja, joka vähitellen johtaa hermosolujen toimintahäiriöön ja vaurioitumiseen. Vaurio painottuu kuitenkin tiettyihin aivojen osiin ja vaikka proteiinia ilmennetään kaikissa muissakin ihmiskehon soluissa, vaikuttavat muutokset hermoston ulkopuolisissa soluissa vähämerkityksellisiltä.

Geenin ja sen koodaaman valkuaisen löytyminen ovat entisestään laajentaneet ja tiivistäneet kansainvälistä yhteistyötä Huntingtonin taudin tieteellisessä tutkimuksessa. Tavoitteena luonnollisesti on taudin mekanismiin yhä syvemmälle porautuen löytää parantamiskeinoja. Yhteistyö on johtanut laajojen tutkimusrekisterien muodostamiseen sekä lupaavia tuloksia tuottaneisiin hoitotutkimuksiin. Taudin kulkuun vaikuttavaa hoitomuotoa ei kuitenkaan vielä ole käytettävissä.

Jo George Huntington havaitsi taudin suvuittaisen periytymisen vallitsevan periytymisen kaavaan sopien. Vallitsevan periytymistavan takana on ihmisgeenien parillisuus. Kutakin geeniä on kaksi kappaletta eli pari. Parin toinen osapuoli on peritty äidiltä, toinen isältä. Kun toiseen näistä geeneistä tullut mutaatio aiheuttaa oireita ilman, että parin terve osapuoli kykenee sitä estämään, puhutaan vallitsevasta periytymisestä.

HTT-geenimutaatio on vallitseva ja aiheuttaa Huntingtonin taudin. Käytännössä se merkitsee, että Huntingtoniin sairastuneen henkilön lapsen riski sairastua tautiin on 1:2 eli 50 %. Lapsi näet voi saada tältä vanhemmaltaan yhtä todennäköisesti normaalin kuin mutatoituneenkin geenin.

Huolimatta Huntingtonin taudin tunnetusta vallitsevasta periytymisestä on ollut tilanteita, joissa potilaan kumpikaan vanhempi ei pitkänkään elämänsä aikana ole sairastunut tautiin tai joissa vanhempi on sairastunut huomattavasti jälkeläistään myöhäisemmällä iällä. Tätä tarkoitetaan, kun Huntingtonin taudin yhteydessä puhutaan antisipaatiosta. Selitykseksi on löytynyt HTT-geenimutaatiolle ominainen sukupolvesta toiseen periytyessä tapahtuva vähittäinen kasvaminen taudin puhkeamiseen johtavaan muotoon. Tämä johtuu pidentyneen CAG-toistojakson epävakaudesta sukusolujen muodostumisessa.

HTT-geeni periytyy havaintojen mukaan käytännössä stabiilisti eli saman kokoisena, jos sen CAG-kolmikkojen määrä on enintään 26. Tyypillisin toistojaksomäärä valtaväestössä on 17-20 CAG-toistoa.

Yli 26 CAG-emäskolmikon jaksot ovat periytyessä epävakaita ja näiden kolmikkomäärässä tapahtuu muutoksia jopa 70-90 %:ssa periytymisistä. Äidiltä periytyessä kolmikkomäärän muutokset ovat useimmiten pieniä ja kolmikoiden määrä vähenee yhtä usein kuin lisääntyy. Isältä periytyessä toistojakso on huomattavasti epävakaampi ja kolmikot lisääntyvät huomattavasti useammin kuin vähenevät. Merkittävät kolmikoiden lisääntymiset tapahtuvatkin pääasiassa isältä periytyessä. Sen sijaan vanhemman ikä, hedelmöityshetken vuodenaika tai lasten syntymäjärjestys eivät vaikuta periytyvän toistojakson pituuteen.

Kolmikkomäärältään 27-35:n mittaiset geenit ovat jo muuttumisherkkiä, mutta eivät vielä johda kantajansa sairastumiseen. Näistä 27-35 CAG-kolmikkoa sisältävistä geeneistä käytetään nimitystä välimittainen alleeli (intermediate alleles, premutation alleles). Mitä pidempi välimittainen alleeli on, sitä todennäköisemmin sen CAG-emäskolmikkomäärä muuttuu periytyessä. Välimittaisia alleeleja on todettu löytyvän joissain väestöissä jopa 4-6 % henkilöistä.

CAG-kolmikkomäärän kasvaessa välille 36-39 saat­taa kantaja myös itse sairastua. Toistaiseksi ei osata selvittää, ketkä näistä kantajista sairastuvat, ketkä eivät. Siksi puhutaan ”harmaan alueen” tai ”alentuneen penetranssin” alleeleista (grey zone alleles, reduced penetrance alleles). Tuoreet tutkimustulokset ovat osoittaneet, että alentuneen penetranssin alleeleja voi löytyä jopa 0,25 % väestöstä. Myös ne ovat periytyessä epävakaita.

Vähintään 40 CAG-kolmikkoa sisältävän alleelin kantaja sairastuu elämänsä jossain elämäänsä vaiheessa varmasti, kunhan elää tarpeeksi pitkään. CAG-kolmikkojen määrä on väljästi verrannollinen sairastumisikään: mitä useampi kolmikko, sitä nuorempana sairastuminen tapahtuu.

CAG-kolmikkojen määrä kuitenkin selittää vain 50-70 % sairastumisiästä. Yksilökohtaisesti ei geenituloksen perusteella ole mahdollistaa ennustaa sairastumisikää millään mielekkäällä tarkkuudella. Poikkeus on tilanne, jossa kolmikkojen määrä on yli 60. Silloin sairastuminen tapahtuu lähes aina ensimmäisen kahden ikävuosikymmen aikana. Tästä varhaisesta tautimuodosta käytetään nimeä juveniili Huntingtonin tauti, ja sen oireisto eroaa jossain määrin aikuisiällä alkavasta taudista. Juveniili muoto on tavallisimmin periytynyt lapsen isältä johtuen mutaation suuremmasta taipumuksesta kasvaa siittiökehityksen aikana. Juveniilia tautimuotoa esiintyy n. 5 % Huntingtonin tautiin sairastuvista ja joissain tapauksissa näillä potilailla on todettu olleen jopa alle 50 kolmikkoa.

Harmaitten alleelien kantajat puolestaan sairastuvat useammin vanhuusiällä, mikäli ollenkaan sairastuvat. Yli 60 vuoden iässä sairastuvien osuuden on viime aikoina todettu olevan jopa 10-20 % Huntington-potilaista.

Tärkein käytännön sovellus Huntingtonin taudin geenimutaation löytymisestä on toistaiseksi ollut sen käyttö taudin diagnostiikassa. Oireilun perusteella herännyt epäily Huntingtonin taudista voidaan varmistaa toteamalla verinäytteestä taudille ominainen mutaatio.

Vaikka taudin oireet puhkeavat lähes aina keski-iässä, geenimutaatio sellaisenaan on kuitenkin olemassa koko henkilön iän hedelmöittymishetkestä alkaen. Näin ollen pelkän geenitestaustuloksen perusteella ei tule tehdä Huntingtonin taudin diagnoosia mikäli tautiin sopivia oireita tai löydöksiä ei todeta.

Mikäli oireeton geenivirheen kantajuusriskissä oleva henkilö haluaa selvittää, onko hän perinyt geenivirheen voidaan perinnöllisyyslääketieteen yksikössä suorittaa ennustava (prediktiivinen) testaus kansainvälisen protokollan mukaisesti. Kansainvälisen konsensuksen mukaan ennustava testaus suoritetaan vain testaukseen halukkaalle täysi-ikäiselle henkilölle tai osana hedelmöityshoitoa ennen alkion istuttamista.

Taudin kulkuun vaikuttavaa hoitoa ei tällä hetkellä ole käytettävissä. Huntingtonin taudin kokonaisvaltaiseen hoitoon kuuluu säännöllisen seurannan ja tarvittaessa aloitettavan oireita hillitsevän lääkityksen lisäksi usein kuntouttavia ja toimintakykyä ylläpitäviä ei-lääkkeellisiä hoitomuotoja, kuten fysioterapiaa. Seuranta on suositeltavaa keskittää Huntingtonin tautiin ja sen hoitoon hyvin perehtyneelle lääkärille, useimmiten neurologille, jolla on saatavilla moniammatillista tukea tarpeen mukaan.

Huntingtonin taudin esiintyvyys on suurinta valkoihoisissa väestöissä, aiempien tutkimusten mukaan 4-8/100’000 mutta viimeisimpien tulosten mukaan jopa 10-12/100’000. Suomessa taudin ikävakioitu esiintyvyys on 2,12/100’000 ja potilaista jopa 25 % on saanut diagnoosinsa yli 60 vuoden iässä. Juveniili tautimuoto sen sijaan on ollut Suomessa erittäin harvinainen.

Kansallinen potilasyhdistys, Suomen Huntington-yhdistys ry perustettiin vuonna 1997 perheiden yhteydenpidon ja potilaiden hoidon parantamiseksi. Valtakunnallisen toiminnan lisäksi se järjestää paikallisia tapahtumia ympäri maata. Yhdistyksen kotisivut: www.huntington.fi ja sähköposti: info@huntington.fi.

 

Internet-sivuja ja kirjallisuutta

 

National Center for Biotechnology Information (NCBI), OMIM: Huntington disease
Orphanet: Huntington disease
Socialstyrelsen, Sverige: Huntington's sjukdom 

Bates GP. The molecular genetics of Huntington disease – a history. Nature Reviews Genetics 2005: 6:766-773.
Cattaneo E, Zuccano C, Tartari M. Normal huntingtin function: an alternative approach to Huntington’s disease. Nature Reviews Neuroscience 2005: 6:919-930.
Huntington G. On Chorea. The Medical and Surgical Reporter 1872: 26:320-321.
The Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is ex­panded and unstable on Huntington’s disease chromosomes. Cell 1993: 72:971-983.
Jankovic J, Roos RAC. Chorea associated with Huntington's disease: To treat or not to treat? Mov Disord. 2014; 29: 1414-1418.
Killoran A, Biglan KM. Current therapeutic options for Huntington's disease: Good clinical practice versus evidence-based approaches? Mov Disord. 2014; 29: 1404-1413.
La Spada AR, Taylor JP. Repeat expansion disease: progress and puzzles in disease pathogenesis. Nat Rev Genet 2010: 11; 247-258.
MacLeod R, Tibben A, Frontali M, Evers-Kiebooms G, Jones A, Martinez-Descales A, Roos RA. Recommendations for the predictive genetic test in Huntington’s disease. Clin Genet. 2013: 83: 221-231.
Mirkin EV, Mirkin SM. To switch or not to switch: at the origin of repeat expansion disease. Mol Cell 2014: 53: 1-3.
Novak MJU, Tabrizi SJ. Huntington’s disease. BMJ 2010: 341: 34-40.
Rawlins MD, Wexler NS, Wexler AR, Tabrizi SJ, Douglas I, Evans SJW, Smeeth L. The prevalence of Huntington’s disease. Neuroepidemiology. 2016; 46: 144-153.
Ross CA, Tabrizi SJ. Huntington’s disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment. Lancet Neurol. 2010: 10: 83-98.
Sipilä JOT, Hietala M, Siitonen A, Päivärinta M, Majamaa K. Epidemiology of Huntington’s disease in Finland. Parkinsonism Relat Disord. 2015: 21: 46-49.
Walker FO. Huntington's disease. Lancet 2007: 369:218-28.
Wexler A, Wild EJ, Tabrizi SJ. George Huntington: a legacy of empathy, inquiry and hope. Brain 2016: 139: 2326-2333.
Zhao XN, Usdin K. The repeat expansion diseases: the dark side of DNA repair. DNA repair 2015: 32: 96-105.

 

 

Norio-keskus

Kornetintie 8, 00380 Helsinki

norio-keskus@rinnekoti.fi

020 638 5533

Noriokeskus
Noriokeskus