Guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutos

HARVINAISKESKUS NORIO LYHYT DIAGNOOSIKUVAUS | Lyhyet diagnoosikuvaukset on tarkoitettu jonkin oireyhtymän tai harvinaissairauden yleisesittelyksi.

Guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutos

Harvinaiskeskus Norio

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 2.4.2020
 
Guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) deficiency
Cerebral creatine deficiency syndrome 2 (CCDS2)

 

Lyhyesti

Guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutos on synnynnäinen aivojen kreatiinipuutoksesta johtuva oireyhtymä (Cerebral creatine deficiency syndrome). Oireyhtymän aiheuttaa kreatiinin aineenvaihdunnassa toimivan entsyymin puutos tai entsyymin riittämätön biologinen aktiivisuus, mikä johtaa kreatiinin vähyyteen ja kohonneeseen guanidiasetaatin pitoisuuteen soluissa. Oireina esiintyy kehitysviiveitä tai kehitysvammaisuutta, usein epilepsia sekä käyttäytymisen haasteita, kuten autismin piirteitä, ylivilkkautta tai itseään vahingoittavaa käytöstä. Lisäksi oirekuvaan voi kuulua hypotonia eli alentunut lihasjänteys ja erilaiset liikehäiriöt. Kaikkia oireita ei välttämättä esiinny kaikilla henkilöillä, joilla entsyymin puutos on. Mahdollisimman varhaisessa vaiheessa aloitettu hoito voi pysäyttää tai hidastaa aivovaurioiden etenemisen.

Oireet ja löydökset

Guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutos ilmenee yleensä jo varhaislapsuudessa, useimmiten kolmen kuukauden ja kolmen ikävuoden välillä. Tällöin todetaan usein kehitysviiveitä mm. istumaan ja kävelemään oppimisessa sekä hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä, tahdonalaisten liikkeiden koordinaatiovaikeuksia ja epilepsiaa. Liikehäiriöinä voi esiintyä koreaa, atetoosia ja ataksioita. Epilepsia voi olla vaikeahoitoinen. Kun oirekuva on vaikea, aikaisemmin opitut taidot voivat taantua, kuten esimerkiksi istuminen ilman tukea ja pään kannattelukyky.

Myöhemmin lapsilla saattaa esiintyä puhumisen vaikeutta sekä kehitysvammaisuutta, joka voi vaihdella lievästä vaikeaan. Puhekyvyn vaikeus ja kehitysvammaisuuden laajuus eivät ole suoraan verranollisia keskenään. Esimerkiksi lievään kehitysvammaan voi liittyä laajat puhevaikeudet. Yli 60 %:lla potilaista kehitysviiveet ja/tai kehitysvammaisuus on vaikeaa ja siihen yhdistyy vaikeahoitoinen epilepsia ja liikehäiriöitä. 

Käyttäytymisen haasteina voi esiintyä ylivilkkautta, autistisia piirteitä ja joillakin myös itseään vahingoittavaa käytöstä. 
Ilman hoitoa guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutokseen liittyvät oireet voivat pahentua iän myötä. 

Oireyhtymän syy, periytyvyys ja yleisyys

Guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutos johtuu kromosomissa 19 (19p13.3) sijaitsevan GAMT-nimisen geenin mutaatiosta. GAMT-geenistä on kuvattu useita erityyppisiä mutaatioita. Yli 50 %:lla oireyhtymän aiheuttaa pistemutaatio c.327G>A. Mutaatioilla ei ole tähän mennessä havaittu olevan yhteyttä tiettyyn oirekuvaan. Geenistä valmistuu guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasi-entsyymiä, joka katalysoi guanidiasetaatin muuttamista kreatiiniksi. Kun entsyymi puuttuu soluista tai se ei toimi riittävästi, solut eivät saa kreatiinia ja samalla kreatiinin lähtöaine, guanidiasetaatti, kertyy soluihin. Kreatiinin avulla solut käyttävät ja varastoivat energiaa. Tämän vuoksi kreatiini on erityisen tärkeä aivoille ja lihaksille, jotka käyttävät paljon energiaa toimintoihinsa. Guanidiasetaatin kertyminen puolestaan vaurioittaa mm. hermosoluja. Yhdessä guanidiasetaatin kertyminen ja kreatiinin puutos johtavat hermo- ja lihassolujen toiminnan häiriintymiseen ja oireyhtymässä esiintyviin oireisiin.

Guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutos periytyy autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi. Tämä tarkoittaa, että oireyhtymän ilmenemiseksi henkilön molemmissa vastingeeneissä on oltava patogeeniset GAMT-geenin mutaatiot. Henkilöt, joilla on vain yksi GAMT-geenin mutaatio, ovat usein oireettomia geenimutaation kantajia. Kantajilla on 25 % todennäköisyys saada lapsi, jolla on guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutos, 25 % todennäköisyydellä lapsella ei ole GAMT-geenin mutaatiota perimässään ja 50 % todennäköisyydellä lapsi perii vanhempansa GAMT-geenin mutaation ja on siten itse kantaja.

Guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutoksen yleisyydeksi on arvioitu 1: 550 000 - 1: 2 640 000. Lääketieteellisessä kirjallisuudessa on julkaissut reilu 100 potilasta, joilla on guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutos.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosin jäljille voidaan päästä potilaan kliinisen kuvan perusteella, johon kuuluvat yleensä kehitysviiveet tai kehitysvammaisuus, autistiset piirteet ja epilepsia. Potilaalla todetaan usein veren/plasman sekä virtsan korkea guanidiasetaatin pitoisuus ja matalat kreatiiniinin arvot. Aivojen magneettispektroskopiassa todetaan matalat kreatiniinin ja fosfokreatiinin pitoisuudet, mutta nämä voivat esiintyä myös muissa aivojen kreatiinipuutoksesta johtuvissa oireyhtymissä (Cerebral creatine deficiency syndrome), kuten L-Arginiini:glysiini aminotransferaasin puutoksessa ja X-kromosomisessa kreatiinikuljettajan puutoksessa. Diagnoosin vahvistaa GAMT-geenin mutaatio. Tapauksissa, joissa geenitestin tulos on epäselvä, diagnoosin selvittämisessä voidaan käyttää apuna entsyymin biologisen aktiivisuuden mittaamista esimerkiksi fibroplasteissa eli sidekudossoluissa. Vastasyntyneiden seulontatesti on käytössä joissakin Yhdysvaltojen osavaltioissa, missä tätä oireyhtymää esiintyy tavallista enemmän.

Erotusdiagnoosissa huomioitavia oireyhtymiä ovat L-Arginiini:glysiini aminotransferaasin puutos ja X-kromosominen kreatiinikuljettajan puutos. Joskus guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutos diagnosoidaan vastasyntyneillä ja taaperoikäisillä virheellisesti CP-vammaksi ja lapsuudessa autismikirjon häiriöksi tai yleiseksi kehitysviiveeksi.

Nopea hoidonaloitus parantaa ennustetta. Paras hoitotulos saadaan, kun lapsen/vastasyntyneen hoito aloitetaan jo ennen selvien oireiden ilmenemistä. Tähän päästään vastasyntyneiden guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutosta seulovan testin avulla. Hoidossa voidaan käyttää kreatiinilisää yhdistettynä ornitiinilisään ja natriumbentsoaattiin ja/tai ruokavaliohoitoa, jossa pyritään välttämään proteiini- eli valkuaisainepitoisia ruokia. Kreatiinilisällä pyritään parantamaan aivojen ja lihasten kreatiinivajetta. Kreatiinilisä ja/tai ruokavaliohoito voivat edistää epilepsian hyvän hoitotasapainon saavuttamista ja lievittää käyttäytymiseen ja liikkumiseen liittyviä oireita. Tästä hoidosta ei ole kuitenkaan apua jo olemassa olevien kognitiivisten vaikeuksien, kuten kehitysviiveiden ja/tai kehitysvammaisuuden parantamiseksi. Myöhemminkin kuin varhaislapsuudessa aloitettu hoito voi kuitenkin ehkäistä lisävammojen syntyä ja oireiden pahentumista. Kreatiinihoito voi johtaa munuaisen toimintahäiriöihin, joten munuaisten terveyttä on seurattava. Lisäksi plasman guanidiasetaatin ja ornitiinin pitoisuuksia mitataan säännöllisesti hoidon tehon varmistamiseksi. Ruokavaliohoidon lisäksi puhe-, toiminta- ja fysioterapia ovat hyödyllisiä. Muun muassa käyttäytymiseen voidaan vaikuttaa erilaisilla menetelmillä.

Eliniän ennuste

Guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutos ei ole hengenvaarallinen oireyhtymä, eikä se näytä lyhentävän elinikää. Eliniän ennuste on paras vauvoilla/lapsilla, joilla diagnoosi on asetettu varhaisessa vaiheessa ja hoito aloitettu välittömästi sen jälkeen. Vaikeat kliiniset oireet ja vaikeahoitoinen epilepsia tai myöhästynyt diagnoosi ovat yhteydessä heikompaan eliniänodotteeseen ja elämänlaatuun.

Historia

Guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutos on ensimmäinen tunnistettu aivojen kreatiinipuutoksesta johtuva oireyhtymä (Cerebral creatine deficiency syndrome). Lasten aineenvaihduntasairauksiin erikoistunut lääkäri Sylvia Stockler kuvasi oireyhtymän vuonna 1994. Hän myös tunnisti oireyhtymän taustalla olevan geenimutaation vuonna 1996.
 

 

Vertaistukipalveluita voi tiedustella Harvinaiskeskus Noriosta. Ylläpidämme mm. vertaistukirekisteriä.
Vertaistukipalvelut puh. 044 7700 146

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista.
Perinnöllisyyshoitajan palvelut puh. 044 5765 439

Tietoa Kehitysvammaisten Tukiliitosta

Aiheesta muualla

ACD Association for Creatine deficiencies
Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Guanidinoacetate methyltransferase deficiency
Genetics Home Reference: Guanidinoacetate methyltransferasre deficiency
National Organization for Rare Disorders (NORD): Guanidinoacetate Methyltransferase Deficiency

Lähteet

Orphanet: Guanidinoacetate methyltransferase deficiency
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Cerebral creatine deficiency syndrome 2; CCDS2
GeneReviews®: Creatine Deficiency Syndromes

Harvinaiskeskus Norio

Kornetintie 8, 00380 Helsinki

044 5765 439

Harvinaiskeskus Norio
Noriokeskus