Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatio: FXTAS

HARVINAISKESKUS NORIO LYHYT DIAGNOOSIKUVAUS | Diagnoosikuvaukset ovat yleiskatsauksia, joten ne eivät välttämättä kata kaikkia oireita, joita kyseiseen harvinaissairauteen tai oireyhtymään voi liittyä. Yksilöllisten erojen vuoksi kaikkia kuvauksessa mainittuja oireita ei välttämättä esiinny jokaisella. Diagnoosikuvaukset eivät korvaa terveydenhuollon ammattilaisten antamaa tietoa, eikä niitä pidä käyttää diagnostiikan tai hoidon perusteena.

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatio: FXTAS

Harvinaiskeskus Norio

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 18.1.2021
 
Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liittyvä vapina/ataksia-oireyhtymä
Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon voi liittyä oireita. Kaikilla niitä ei kuitenkaan esiinny. Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liittyviä oireita on hiljattain luokiteltu eri ryhmiin, joista fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liittyvä vapina/ataksia-oireyhtymä muodostaa yhden kokonaisuuden. Lisää tietoa fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioista löydät kohdasta fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiot.

Lyhyesti

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaation kantajilla voi ilmetä erilaisia oireita. Eräs näistä oirekokonaisuuksista on fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liittyvä vapina/ataksia-oireyhtymä, FXTAS (Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome). Se on yksi tavallisimmista yli 50-vuotiaiden miesten perinnöllistä ataksioista eli tahdonalaisten liikkeiden koordinaatiohäiriöistä. FXTAS:ia on todettu myös joillakin naisilla, jotka ovat fragiili-X-oireyhtymän esimutaation kantajia. 

Oireet ja löydökset

FXTAS esiintyy osalla yli 50-vuotiailla esimutaatiota kantavilla miehillä (40 %). Kantajamiesten riski FXTAS:n oireiden esiintymiseen kasvaa iän myötä (ks. alla kohdasta oireyhtymän yleisyys). Samankaltaisia ja lievempiä oireita voi ilmetä myös joillakin esimutaatiota kantavilla naisilla (16 %) heidän täytettyään 50-vuotta. Syytä siihen, miksei kaikilla miehillä tai naisilla esiinny oireita, ei tiedetä. Naisilla selittävänä syynä voi olla X-kromosomin inaktivaatio, josta lisätietoa löydät Syventävää tietoa perinnöllisyydestä 70- kysymystä ja vastausta-osiostamme kohdasta Periytymisen periaatteet: X-kromosomin inaktivaatio. FXTAS:n oireet voivat vaihdella esimutaation kantajilla huomattavasti.

FXTAS on harvinainen, etenevä ja neurodegeneratiivinen eli hermosolujen rappeutumista aiheuttava tila. Sen pääoireina ovat liikeoireet, jotka ilmenevät mm. käsien ja pään vapinana sekä erilaisina tasapainovaikeuksia. FXTAS:in oireet voivat edetä ja vaikeutua ajan kuluessa esimerkiksi merkittäviksi tasapaino- ja kävelyvaikeuksiksi. Oireiden etenemisvauhti vaihtelee. Joillakin oireet voivat kehittyä vuosien saatossa ja vaikeutua maltillisesti, toisilla oireet voivat ilmetä ja kehittyä nopeasti. Toisille FXTAS:in oireita ei tule lainkaan.

Usein liikeoireiden puhkeamista edeltävät neuropsykiatriset oireet, kuten masennus, ahdistuneisuus, ärtyneisyys, kiihtyneisyys, vihamielisyys, pakko-oireet ja apaattisuus. Myös älylliset taidot, kuten työmuisti ja tiedonkäsittelynopeus, voivat heiketä. Muita FXTAS:iin liitettyjä neurologisia oireita ovat mm. perifeerinen neuropatia eli tahdonalaisten ääreishermojen toimintahäiriö, neuropaattinen eli hermovaurioperäinen kipu, alaraajan proksimaalisten lihasten lihasheikkous sekä autonomisen hermoston ongelmat.

FXTAS:in oireisiin voi myös kuulua korkea verenpaine, migreeni ja uniapnea sekä puolustusjärjestelmän poikkeava toiminta, kuten fibromyalgia ja kilpirauhasen autoimmuunitulehdus. Kun samanikäisiä ja samassa neurologisessa vaiheessa olevia naisia ja miehiä, joilla on FXTAS, verrataan keskenään, naisilla todetaan enemmän kilpirauhasen vajaatoimintaa ja fibromyalgiaa kuin miehillä. Naisilla, joilla on FXTAS:in oireita, on usein myös korkea verenpaine. 

Päihdeaineita, kuten alkoholia ja tupakkaa, sekä opioidilääkitystä on syytä välttää, koska ne voivat herkistää kantajia valkean aineen vaurioille ja siten jouduttaa FXTAS:n oireiden puhkeamista tai pahentaa jo olemassa olevia oireita.

Fragiili-X-esimutaation syy ja periytyvyys

X-kromosomissa sijaitsevan FMR1 (Fragile X mental retardation 1 gene) – geenialueella (Xq27.3) on CGG-nukleotidien toistojaksoja, joiden koko vaihtelee normaaliväestössä. Kun toistojaksojen määrä ylittää 55:n, mutta jää alle 200:n puhutaan fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiosta. Voit lukea aiheesta lisää kohdasta fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiot. Esimutaatiossa soluissa löytyy runsaasti FMR1-geenistä tuotettuja RNA-molekyylejä, jotka häiritsevät etenkin hermosolujen toimintaa.

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liittyvä vapina/ataksia-oireyhtymä, FXTAS, periytyy X-kromosomissa dominoivasti eli vallitsevasti. Näin ollen sekä miehille että naisille, joilla on FMR1-geenin esimutaatio X-kromosomissaan, voi puhjeta esimutaatioon liittyviä oirekokonaisuuksia. Kaikille oireita ei kuitenkaan esiinny. Syy tähän on tuntematon.

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatio voi periytyä miehelle 50 %:n todennäköisyydellä, jos äidillä on toisessa X-kromosomissaan esimutaatio. Miehen esimutaatio periytyy aina hänen tyttärilleen, muttei koskaan miehen pojille. Tämä johtuu siitä, että fragiili-X-oireyhtymään liittyvä esimutaatio sijaitsee X-kromosomissa ja poika perii ainoan X-kromosominsa vain äidiltään. Tytöt sen sijaan perivät X-kromosominsa molemmilta vanhemmiltaan. Toisin sanoen yleensä tyttö perii esimutaationsa jommaltakummalta vanhemmaltaan. Poika perii esimutaation siis aina äidiltään, muttei koskaan isältään. Esimutaatiota kantavan miehen tyttäret voivat saada lapsia, joilla esimutaatio on laajentunut täysmutaatioksi ja täten johtaa fragiili-X-oireyhtymään.

Fragiili-X-esimutaation ja FXTAS:n yleisyys

Esimutaation kantajamiehiä on maailmassa noin 1: 250-810 ja kantajanaisia 1:130-260. Fragiili-X-oireyhtymän esimutaation kantajia on enemmän maailmalla kuin heitä, joilla on fragiili-X-oireyhtymä. On arvioitu, että miehen riski FXTAS:in oireiden puhkeamiseen elämänsä aikana on noin 1: 3 000–1: 8 000. Yli 50-vuotialla kantajamiehillä tämä riski on noin 45 % ja yli 80-vuotiailla noin 75 %.

Diagnoosi

FXTAS-oireyhtymän diagnoosi pelkän kliinisen kuvan perusteella on hankalaa, koska oireet voivat olla lieviä tai epäspesifisiä. Lisäksi keski-iän ylittäineiden potilaiden oireita voidaan luulla yleisesti vanhenemiseen liittyviksi oireiksi tai muiksi sairauksiksi, joihin liittyy esimerkiksi ataksiaa. Tällaisia sairauksia ovat esimerkiksi Parkinssonin tauti, Alzheimerin tauti tai aivoverisuonisairaudet. Joskus dementiadiagnoosi onkin asetettu erheellisesti FXTAS-diagnoosin sijaan.

Erotusdiagnostiikassa voidaan hyödyntää tietoa, että FXTAS esiintyy pääasiassa miehillä ja sen mahdolliset oireet ilmenevät usein vasta keski-iän jälkeen. Aivokuvantaminen voi paljastaa osalla miehistä myös FXTAS:lle tyypillisiä löydöksiä.Tällaisia aivomuutoksia ovat esimerkiksi aivokurkiaisen paksuuntuma sekä tietyt muutokset pikkuaivoissa, aivokammioissa sekä valkeassa aineessa. Keskus- ja ääreishermosoluista sekä hermotukisoluista (atrosyyteistä) voi löytyä myös oireyhtymälle tyypillisiä solunsisäisiä sakkaumia (inclusions).

Naisilla FXTAS-oireyhtymän oirekuva on lievempi ja täten myös vaikeampi diagnosoida. Esimerkiksi aivokuvantamislöydökset ovat naisilla harvinaisempia. Edellä mainittujen tekijöiden vuoksi FXTAS on todennäköisesti alidiagnosoitu.

FXTAS-diagnoosin vahvistaa esimutaation löytyminen perimästä. FXTAS:n oireiden vaikeusaste korreloi usein perimässä olevan toistojakson pituuden kanssa, mutta sen perusteella ei voida ennustaa oireiden puhkeamisajankohtaa tai taudin etenemistä. FXTAS:issa toistojakson pituus on tyypillisimmin noin 70-200 CGG-toistoa. Huomioitavaa kuitenkin, että FXTAS:ia on myös kuvattu potilailla, joilla toistojakson pituus on nk. harmaalla alueella (ts. 45-54 CGG-toistoa).

Esimutaatiossa soluissa löytyy runsaasti FMR1-geenistä tuotettuja RNA-molekyylejä, jotka häiritsevät etenkin hermosolujen toimintaa. Lisää fragiili-X-oireyhtymään liittyvästä harmaasta alueesta voit lukea kohdasta fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiot.

Hoito

FXTAS:n hoito on neurologisten ja psykiatristen oireiden mukaista ja käsittää sekä lääkityksen että fysio- ja toimintaterapian. Haittaavaa vapinaa voidaan hoitaa lääkityksin. Vaikean ja hoitoresistentin vapinan hoitoon voidaan käyttää aivojen talamuksen syvästimulaatiota (deep brain stimulation, DBS) tai suuritaajuuksista ultraäänihoitoa (HIFU, high intensity focused ultrasound). Hermoston rappeutumisen etenemistä on seurattava säännöllisesti. Täsmällisesti juuri FXTAS:n kehittymisen estäviä/hidastavia hoitoja ei ole vielä olemassa. Tutkimustulokset antavat viitteitä, että niissä suvuissa, joissa esimutaatiota esiintyy, kantajien identifiointi ja hoitojen mahdollisimman varhainen aloittaminen on hyödyllistä. 

Yleisanestesia on johtanut joillakin esimutaation kantajilla kognitiivisten kykyjen laskuun tai FXTAS:iin. Tämän vuoksi yleisanestesian kuin myös opioidisten kipulääkkeiden käyttöä tulee tapauskohtaisesti harkita hoitavan lääkärin kanssa.
Liikunta, terveelliset elämäntavat ja harrastukset tukevat hyvää aivoterveyttä ja yleisvointia. Niiden aloittaminen ei ole koskaan liian myöhäistä.

Eliniän ennuste

FXTAS:n eliniän odotteeseen vaikuttaa oireyhtymän etenemisvauhti, jossa on huomattavaa yksilöllistä vaihtelua.

Historia

FMR1-geenimutaatio yhdistettiin fragiili-X-oireyhtymään vuonna 1991. Randi Hagerman kollegoineen kuvasi FXTAS-oireyhtymän ensimmäisen kerran lääketieteellisessä kirjallisuudessa vuonna 2001.
 

 

Vertaistukipalveluita voi tiedustella Harvinaiskeskus Noriosta. Ylläpidämme mm. vertaistukirekisteriä.
Vertaistukipalvelut puh. 044 7700 146

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista.
Perinnöllisyyshoitajan palvelut puh. 044 5765 439

Tietoa Kehitysvammaisten Tukiliitosta

Aiheesta muualla

National Fragile X Foundation: FXTAS
Facebookista löytyy hakusanalla "FXTAS" oma englanninkielinen ja suljettu keskusteluryhmä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Lähteet

Orphanet: FXTAS
Manu Jokela, Marja Hietala, Jari Karhu, Mika H. Martikainen ja Valtteri Kaasinen. Särö-X-esimutaatio-oireyhtymä (FXTAS) - magneettikuvauksesta apua diagnosointiin. Duodecim 2019; 135: 683- 686.
Paul Hagerman. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS): Pathology and mechanism. Acta Neuropathology (2013) 126 (1): 1-19.

Harvinaiskeskus Norio

Kornetintie 8, 00380 Helsinki

044 5765 439

Harvinaiskeskus Norio
Noriokeskus