AJANKOHTAISTA TILAA UUTISKIRJE OTA YHTEYTTÄ



Fragiili X-oireyhtymä

NORIO-KESKUS TIETOLEHTINEN | Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsaukseksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen, ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota

Fragiili X-oireyhtymä

Noriokeskus

Erikoislääkäri Maarit Peippo, Väestöliiton perinnöllisyysklinikka 2002.
Päivitetty 2014 perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkärit Minna Kankuri-Tammilehto ja Riitta Salonen-Kajander, Norio-keskus.

ORPHA: 908

Avainsanat: Fragiili X-oireyhtymä, FraX-oireyhtymä, fragile X syndrome, X-kromosomin merkkiominaisuuteen liittyvä kehitysvammaisuus, FMR1-related disorder, Martin-Bell-oireyhtymä

Lyhyesti

Fragiili X-oirehtymä on yleisin kehitysvammaisuutta aiheuttava perinnöllinen sairaus. Se on Downin oireyhtymän jälkeen toiseksi tavallisin kehitysvammaisuuden syy. Fragiili X-oireyhtymässä kehitysvamma on pojilla yleensä keskivaikea ja tytöillä lievä. Tyypillisiä käytöspiirteitä ovat katsekontaktin välttäminen ja keskittymishäiriö. Myös lievät sidekudosoireet, kuten lievästi yliliikkuvat nivelet ja yleensä harmiton sydämen hiippaläpän vuoto ovat tavallisia.

Fragiili X-oireyhtymä periytyy X-kromosomissa ja sitä esiintyy useammin pojilla, joilla on vain yksi X-kromosomi. Geenivirheen (mutaation) kantajia voivat olla sekä suvun terveet naiset että terveet miehet. Frax-oireyhtymää sairastava lapsi on perinyt sairautta aiheuttavan geenivirheen aina äidiltään eikä koskaan isältään. Äiti on saanut mutaation joko isältään tai äidiltään. Kun suvussa tiedetään olevan FraX-oireyhtymää aiheuttavan mutaation kantajia, erityisesti suvun nuorten perheiden on hyvä tietää mahdollisuudesta päästä halutessaan perinnöllisyysneuvontaan.

Historiaa

1970-luvun lopulla Englannissa kehitettiin erityinen kromosomien tutkimusmenetelmä, jota käytettäessä toisinaan X-kromosomin pitkän haaran päähän ilmaantui kaventuma (engl. fragile = hauras, hento) (kuva 1). Tämän ilmiön huomattiin liittyvän tietyntyyppiseen kehitysvammaisuuteen, josta alettiin käyttää nimeä "Fragile X Syndrome". 1990-luvulla saatiin selville, että juuri tässä kaventumakohdassa sijaitsee fragiili X-oireyhtymään liittyvä FMR1-geeni. Sittemmin tieteellisissä tutkimuksissa ilmeni, että lähes aina fraX-oireyhtymää aiheuttava mutaatio on ns. toistojaksolaajentuma, jossa perimäaineksen (DNA) pieni rakenneosa kertautuu monta kertaa enemmän kuin normaalisti.

1990-luvulle asti diagnoosin vahvistaminen tapahtui fraX-pojilla ja -miehillä verinäytteestä tehtävällä kromosomitutkimuksella, jossa "hauras" fra(X)-kromosomi löytyi 5-50%:ssa tutkittuja soluja. Tytöillä ja naisilla kromosomitutkimus oli epäluotettava fragiili X-oireyhtymän toteamisessa ja joskus myös fraX-pojilla/miehillä kromosomitutkimuksen tulos oli normaali.

Nykyään fragiili X-oireyhtymä voidaan osoittaa luotettavasti geenitutkimuksella. Tieteellisissä tutkimuksissa selvitetään tekijöitä, jotka vaikuttavat toistojaksolaajentuman syntyyn.

Kuva 1. X-kromosomin pitkän haaran kaventuma, hauras kohta (Xq27.3)

 

 

Oirekuvaus

Fragiili X-oireyhtymän merkittävin oire on kehitysvammaisuus. Muita piirteitä ovat oireyhtymälle tyypillinen ulkonäkö ja lievät sidekudosoireet. Tytöillä oireyhtymä on yleensä lievempi kuin pojilla. Oireiston vaikeusasteen kirjo on kuitenkin laaja ja jokainen potilas on ennen kaikkea oma itsensä, vaikka yhteisiä piirteitä eri potilaiden kesken onkin.

Kehitysvammaisuus

Kehitysviivästymä huomataan kouluikään mennessä, usein jo ensimmäisinä elinvuosina. Varhaisia oireita voivat olla vauvan velttous, liiallinen rauhallisuus tai itkuisuus sekä heikko kiinnostus läheisiin ihmisiin ja ympäristöön. Kaikki oppivat kävelemään ja yleensä myös puhumaan, joskin viiveellä, noin 1,5-3 vuoden iässä. Liikunta voi olla ikätasoa kömpelömpää ja puhe on pitkään epäselvää, änkyttävää tai toistavaa. Erilaiset maneerit, kuten käsien räpyttely tai pureminen, heijaaminen, pään hakkaaminen tai muu toistuva liike ovat tavallisia.

Fragiili X-lasten olemus on yleensä hyväntuulinen ja elämänmyönteinen. Ylivilkkaus ja lyhytjännitteisyys ovat hyvin tyypillisiä etenkin lapsuusiässä. Suhtautuminen uusiin tilanteisiin on usein varauksellista ja pelokasta, mikä saattaa ilmetä ahdistumisena ja aggressiivisuutenakin, ja voi tutkimustilanteissa huonontaa taitoja ja suoriutumista. Toisen ihmisen silmiin katsominen on fraX-henkilöstä usein vaikeaa, minkä vuoksi hän helposti kääntää katseensa tai peittää silmänsä. Taipumus vetäytyä omiin maailmoihinsa on tavallista ja voi herättää epäilyn autismista.

Pojan kehitysvammaisuus on yleensä keskivaikeaa ja tytön lievää, mutta kummallakin se voi vaihdella heikkolahjaisuudesta vaikeaan kehitysvammaisuuteen . Joskus todetaan vain oppimisen erityisvaikeuksista eikä varsinaista kehitysvammaisuutta. Alttius mielenterveyden ongelmiin on jonkin verran lisääntynyt.

Muita piirteitä

Fragiili X-oireyhtymään liittyviä ulkonäköpiirteitä ovat korkea, leveä otsa ja isokokoiset, pehmeärustoiset korvat. Iän myötä kasvonpiirteet usein jykevöityvät: kasvoista tulee pitkänomaiset ja leuasta terävähkö. Lapset kasvavat viitealueen ylärajoilla, mutta aikuispituus on viitealueella. FraX-oireyhtymässä päänympärys on keskivertoa hieman suurempi. Aikuiset ovat usein kookkaan näköisiä. Ruumiinrakenteen rotevoituminen iän myötä on tavallista samoin kuin taipumus ylipainoisuuteen. Kasvuhäirö ei kuulu fragiili-X-oireyhtymään. 

Lapsuusiällä toistuvat hengitystie- ja välikorvatulehdukset ovat yleisiä. Noin puolella potilaista on silmien karsastusta  ja 20 %:lla epilepsiaa, joka on yleensä hyvälaatuista. Myös verenpainetautia todetaan keskimääräistä useammin.

Iho on usein tavallista pehmeämpi. Käsien, nilkkojen ja jalkaterien nivelten taipuisuus on tavallisin sidekudosoire. Lattajalkaisuus ja muut jalkaterien virheasennot voivat vaatia erityisjalkineiden käyttöä. Sydämen hiippaläpän (noin 50 %:lla) tai kolmipurjeläpän (noin 15 %:lla) laskeutuman (mitraali- tai trikuspidaaliprolapsin) vuoksi läpät voivat vuotaa, mutta oireita aiheuttava ja hoitoa vaativa sydänvika on varsin harvinainen.

Murrosikäkehitys tapahtuu normaalisti. Sen aikana pojilla kivekset kasvavat tyypillisesti normaalia kookkaammiksi, millä ei kuitenkaan ole käytännön merkitystä. Hedelmällisyys on normaalia, joskin kehitysvammaisuus käytännössä rajoittaa oman perheen perustamista.

FraX-kantajanaisella on n. 20 %:n riski ennenaikaiselle munasarjojen vajaatoiminnalle selvästi alle 40-vuotiaana (Premature Ovarian Failure eli POF-oireyhtymä, sekundaarinen amenorrea). Yleensä se johtaa ennenaikaisiin vaihdevuosiin, mutta kirjallisuudessa on kuvattu tapauksia, joissa munasarjojen vajaatoiminta –diagnoosin jälkeen on ollut spontaaneja raskauksia. Fragile-X-kantajuus on ennenaikaisen munasarjojen vajaatoiminnan syynä n. 5 %:ssa tapauksista.

Ennuste

FraX-pojat käyvät peruskoulun yleensä harjaantumisopetuksessa. Monet fraX-tytöt suorittavat peruskoulunsa mukautettua oppimäärää noudattaen, mutta pieni osa käy harjaantumiskoulua. Lieväoireinen tyttö saattaa suorittaa normaalin oppimäärän tukiopetuksen avulla.

Aikuisena useimmat fraX-miehet ja osa fraX-naisista asuu joko kehitysvammaisille tarkoitetussa asuntolassa tai omassa asunnossaan tukipalvelujen turvin. He voivat käydä vaatimustasoltaan sopeutetussa työssä, esim. suojatyökeskuksessa. Useimmat hoitavat yksinkertaiset arkiaskareet itse ja selviävät liikenteessä tutuilla reiteillä. Lieväoireinen fraX-tyttö voi hankkia ammatin ja yleensä itsenäistyy.

Elinikään oireyhtymällä ei ole vaikutusta.

Mistä Fragiili-X aiheutuu?        

Fragiili X-oireyhtymä johtuu X-kromosomissa sijaisevasta FMR1-geenivirheestä (mutaatiosta). Yli 99 %:ssa tapauksia kyseessä on sellainen mutaatio, jossa FMR1-geenin toistojakson (ns. CGG-emäskolmikon toistojen määrä) pituus on lisääntynyt (toistojaksolaajentuma).

Mutaatio muuttaa FMR1-geenin toiminnan tautia aiheuttavaksi. FMR1-geenin mutaatio voi olla kahdenlaisessa eri muodossa: 1) joko esimutaationa tai 2) täysmutaationa. Täysmutaatio on kyseessä silloin, kun toistojaksojen määrä on yli 200.

Esimutaatio tarkoittaa sitä, että FMR1-geeni on kasvanut pituudeltaan jonkin verran, mutta se toimii edelleen, ja tuottaa FMR-proteiinia (FMRP). (Kuva 2.) Itse asiassa geeni toimii normaalia aktiivisemmin. Henkilö, jolla on esimutaatio, on fraX-oireyhtymän kantaja, mutta hänellä ei ole fragiili X-oireyhtymää eikä siitä johtuvaa kehitysvammaa.

Täysmutaatio tarkoittaa sitä, että FMR1-geeni on kasvanut vielä pidemmäksi, ja lopulta inaktivoitunut eli lakannut toimimasta, jolloin geenituotetta FMR-proteiinia ei muodostu. Pojalla / miehellä, jolla on täysmutaatio, on FMRP:n puutoksen vuoksi kehitysvamma. Tytöllä / naisella, jolla on täysmutaatio, on n. 50 %:n riski siihen, että hänellä on kehitysvamma täysmutaation vuoksi. Tytön / naisen yleensä lievempi taudinkuva johtuu siitä, että hänellä on FMR1-mutaation lisäksi normaalisti toimiva FMR1-geeni toisessa X-kromosomissaan, kun taas fragiili X-pojalla / -miehellä ei ole normaalisti toimivaa FMR1-geeniä lainkaan, koska hänellä on vain yksi X-kromosomi.

 

Kuva 2. FMR1 – geenin eri muodot ja sen FMRP-tuotteen muodostuminen

 

 

Pidentynyt FMR1-mutaation toistojakso voi pidentyä edelleen siirtyessään äidiltä lapselle seuraavaan sukupolveen. Jos naisella on FMR1-esimutaatio, se laajentuu osassa hänen munasolujaan täysmutaatioksi. Esimutaatio muuttuu sitä todennäköisemmin täysmutaatioksi, mitä enemmän toistojaksoja esimutaatiossa on. Isältä perittynä toistojaksojen lukumäärä pysyy useimmiten ennallaan. Ei tiedetä, miksi munasoluissa käy näin mutta ei siittiöissä. Toistojaksolaajentumaan liittyy siis taudin vaikeutumisen taipumus myöhemmissä sukupolvissa. Ilmiötä kutsutaan antisipaatioksi.

FraX-oireyhtymän yleisyys

Aivan tarkkaa tietoa fragiili X-oireyhtymän yleisyydestä ei ole, vaan ne vaihtelevat. Uusimpien tutkimuksien perusteella fragiili X-oireyhtymän yleisyydeksi arvioidaan länsimaissa ja Suomessa pojilla n. 1:5000 ja tytöillä n. 1:10 000. FMR1-esimutaatiota kantavia naisia on n. 1:250 - 1:380 ja miehiä n. 1:800. Fragiili X-oireyhtymää on löytynyt kaikista niistä maailman väestöistä, joista sitä on tutkittu.

Diagnostiikka

Nykyään voidaan fragiili X-oireyhtymä osoittaa luotettavasti FMR1-geenitutkimuksella laskimoverinäytteestä. FraX-oireyhtymää voidaan epäillä tyypillisen taudinkuvan ja mahdollisesti suvussa aiemmin olleen fragiili X-tapauksen vuoksi. Sen epäilys herää herkästi myös silloin, kun tutkittavan lapsen kehitysviiveelle, laaja-alaisille oppimisvaikeuksille tai autismille ei löydy muuta selvää syytä. Gynekologi voi harkita FMR1-geenitutkimuksen tekemistä naiselle, jolla on alle 40-vuotiaana todettu vaihdevuodet ilman erityistä selvää syytä.

Suvun jäsenten kantajuustutkimukset

Perinnöllisyysneuvonta on tarpeen, kun suvussa on todettu fragiili X-oireyhtymä tai FMR1-mutaatio. Perinnöllisyyslääkäri tekee sukupuutietojen kartoituksen ja antaa sen perusteella tietoa niistä suvun henkilöistä, joilla on riskiä olla geenivirheen kantajia. Heidät ohjataan kantajuustutkimuksiin periytymistavan mukaisessa järjestyksessä. Näin kantajuustutkimuksiin eivät joudu ne henkilöt, jotka eivät ole voineet periä mutaatiota. Geenitutkimuksen avulla saadaan selville FMR1-geenin kantajien toistojaksomutaation laajuus. Perinnöllisyysneuvonnassa pohditaan mutaation merkitystä neuvottavan omassa ja perheen elämässä ja annetaan tietoa siitä, miten suvun jäseniä tulee informoida todetusta FMR1-mutaatiosta.

Erityisesti perheen perustamisiässä olevien suvun nuorten jäsenten on hyvä saada tietää mahdollisuudesta päästä perinnöllisyysneuvontaan. Yleensä vanhemmat kertovat heille asiasta, kun se tulee ajankohtaiseksi. Tilanteen selvittely voidaan aloittaa ottamalla yhteyttä oman yliopistosairaalan perinnöllisyyspoliklinikkaan.

Oireettomien alaikäisten lasten kantajuustutkimuksiin suhtaudutaan hyvin pidättyvästi, eikä niitä pääsääntöisesti tehdä. On tärkeää, että asianomainen itse ymmärtää, mitä kantajuustutkimus merkitsee ja voi itse päättää tutkimuksen tekemisestä. Oireettoman lapsen FMR1-mutaation kantajuuden paljastuminen voisi merkitä hänen (tiedostamatonta tai tietoista) leimaamistaan. Jos fragiili X-oireyhtymää sairastavalla sisaruksella on oppimisvaikeuksia, voidaan harkita diagnostista geenitutkimusta oppimisvaikeuksien syyn selvittämiseksi.

Hoito

Fragiili X-oireyhtymän hoito on oireenmukaista. Oireyhtymään kuuluvat iho-, nivel- tai sydänperäiset löydökset ovat pääsääntöisesti niin lieviä, että niiden vuoksi tarvitaan lääketieteellisiä toimenpiteitä vain harvoin. Mikäli sydänäänten kuuntelussa kuuluu sivuääni, voidaan sydämen UÄ-tutkimuksessa tarkastella läppien rakenne. Verenpaine on hyvä mitata säännöllisesti. Fragiili X-oireyhtymään liittyvä epilepsia on yleensä helposti lääkkein hoidettavissa. Hengitystieinfektioiden ja välikorvan tulehduksien sekä karsastuksen asianmukainen hoito on tärkeää.

Lääketieteellisen tutkimuksen tavoitteena on löytää hoito itse fragiili X-oireyhtymään, mutta vielä parantavaa hoitoa ei ole näköpiirissä. Yksilöllisesti suunniteltu kuntoutus, opetus ja valmennus ovat merkittävimmät keinot auttaa potilasta selviytymään elämässään oireyhtymästä huolimatta. Neuvolan 5-vuotistarkastuksessa sekä oireyhtymän vuoksi tehdyssä kuntoutuspalaverissa voidaan selvittää lapselle sopiva koulumuoto. Lisäksi kuntoutuspalaverissa tarkistetaan terapiatarpeet ja voidaan pohtia ratkaisuja esimerkiksi keskittymisen ongelmiin.

Naisille, joilla on munasarjojen vajaatoiminta, gynekologi järjestää tarvittavat hormonaaliset tutkimukset ja tarvittavan hormonihoidon. Lisäksi hän antaa tietoa munasarjojen vajaatoiminnan merkityksestä hedelmällisyyden kannalta.

Perinnöllisyys

FMR1-geeni periytyy X-kromosomissa. Kromosomeja on ihmisellä normaalisti 23 paria eli yhteensä 46 kappaletta. Yksi kromosomipareista on sukukromosomipari, joka naisilla on XX ja miehillä on XY. Naisella on siis kaksi X-kromosomia ja miehellä vain yksi. Isä siirtää tyttärelleen X- ja pojalleen Y-kromsomomin. Äidiltä siirtyy lapselle aina X-kromosomi. Naisella on kullekin X-kromosominsa geenille pari eli vastingeeni toisessa X-kromosomissaan. Miehellä kutakin X-kromosomista geeniä on vain yksi kappale, sillä Y-kromosomissa ei ole X-kromosomisia vastingeenejä.

Periytyminen kantajanaisen pojille

Äidiltä, jolla on toisessa X-kromosomissaan FMR1-mutaatio, mutaatio siirtyy 50 %:n todennäköisyydellä pojille. Toisaalta 50 %:n todennäköisyydellä poika perii äidin normaalin FMR1-geenin. (kuva 3. )Jos poika saa esimutaation, poika on terve oireyhtymän kantaja. Usein äidiltä pojalle siirtyessään esimutaatio laajenee täysmutaatioksi ja aiheuttaa pojalle kehitysvamman. Jos äidillä on täysmutaatio, se siirtyy aina täysmutaationa pojalle. Kokemuksen perusteella tiedetään, että  kaikista mutaation saaneista pojista n. 20 %:a on terveitä esimutaation kantajia ja n. 80 %:lla on fragiili X-oireyhtymä.

Kuva 3. FraX-oireyhtymän periytyminen kantajanaiselta

 

Periytyminen kantajanaisen tyttärille

Äidiltä, jolla on toisessa X-kromosomissaan FMR1-mutaatio, mutaatio siirtyy 50 %:n todennäköisyydellä tytöille. Toisaalta 50 %:n todennäköisyydellä tyttö perii äidin normaalisti toimivan FMR1-geenin. (Kuva 4.) Jos tyttö saa esimutaation, tyttö on terve oireyhtymän kantaja. Äidiltä tyttärelle siirtyessään esimutaatio voi laajentua täysmutaatioksi. Jos äidillä on täysmutaatio, se siirtyy aina täysmutaationa tyttärelle. Täysmutaatio aiheuttaa tytölle 50 %:n riskin fragiili X-oireyhtymään ja kehitysvammaan.

Geenitutkimustuloksen tai minkään muunkaan nykyisin käytettävissä olevan tutkimuksen avulla ei voida ennustaa, onko täysmutaation saanut tyttö terve vai tuleeko hänelle oppimisvaikeuksia tai kehityshäiriö. Tytön kehityksen seuraaminen antaa tähän kysymykseen vastauksen.

Periytyminen kantajamiehen lapsille

Jos isällä on ainoassa X-kromosomissaan FMR1-geenin mutaatio, se siirtyy kaikille hänen tyttärilleen X-kromosomin mukana. Tyttäristä tulee esimutaation kantajia ja he voivat siirtää mutaation suvussa eteenpäin omille lapsilleen. Koska pojat saavat isältään aina Y-kromosomin, FMR1-mutaatio ei voi periytyä isältä pojille, vaan he ovat aina terveitä. (Kuva 4.)

 

 

 

Kuva 4. FraX-oireyhtymän periytyminen kantajamieheltä

 

 

Sikiötutkimus

FMR1-geeni voidaan tutkia sikiöltä luotettavasti aikaisintaan raskauden 11. viikon jälkeen otettavasta istukkanäytteestä. Sikiödiagnostiikkaa varten tarvitaan usein verinäyte myös suvun fragiili X-oireyhtymää sairastavasta henkilöstä ja joskus myös muista lähisukulaisista. Asia harkitaan joka kerta yksilöllisesti ja menettely riippuu myös siitä, miten hyvin taudin geenivirheen kulku suvussa on edeltä käsin jo selvitetty.

Jos poikasikiöllä todetaan täysmutaatio, hän tulee olemaan kehitysvammainen. Jos tyttösikiöllä todetaan täysmutaatio, hän on noin 50%:n todennäköisyydellä oireeton kantaja, mutta noin 50%:n todennäköisyydellä hänelle tulee täysmutaation vuoksi oireita. Käytettävissä ei ole mitään menetelmää, jolla voitaisiin ennustaa kumpaan ryhmään tyttö tulee kuulumaan ja kuinka vaikeita hänen mahdolliset oireensa olisivat.

 

Fragiili-X-oireyhtymä Suomessa

Frax-yhdistys on perustettu vuonna 2010. Vertaistukea ja muita tukipalveluja voi tiedustella Norio-keskuksesta.

 

Internet-sivuja ja kirjallisuutta

Maija Castrén: Yllättävän yleinen Fragile X oireyhtymä. Rinneviesti 2013; 53 (2): s. 18-19.

Frax ry

Kehitysvammaisten Tukiliitto

 

Norio-keskus

Kornetintie 8, 00380 Helsinki

norio-keskus@rinnekoti.fi

020 638 5533

Noriokeskus
Noriokeskus