Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Norio-keskus 13.3.2019
 

Angelman Syndrome (AS)

Lyhyesti

Angelmanin oireyhtymä on harvinainen keskushermoston normaalia toimintaa häiritsevä oireyhtymä, jota kuvastaa vaikea kehitysvammaisuus sekä puhumisen, oppimisen ja liikkumisen vaikeudet. Oireyhtymän ominaispiirteisiin kuuluvat myös iloinen olemus, aiheettomasti ilmaantuvat hymyt ja naurunpyrskähdykset. Oirekirjo vaihtelee huomattavasti henkilöstä toiseen.

Oireet ja löydökset

Sikiön kehitys ja vastasyntyneisyyskausi ts. ensimmäiset neljä viikkoa syntymän jälkeen, sujuvat usein normaalisti. Angelmanin oireyhtymän ensioireina ilmenee vauvan hyvin hidas motorinen kehitys ja kasvu sekä syömis- ja nukkumisongelmat. Liikehäiriöt ilmaantuvat useimmiten puolivuotiaalla tai yhden vuoden ikäisellä vauvalla. Pienipäisyys tulee ilmi toiseen ikävuoteen mennessä. Ennen kolmatta ikävuottaan lapsi saa ensimmäiset epilepsiakohtauksensa (90 % tapauksista), jotka voivat olla vaikeahoitoisia (10 % tapauksista). Mahdollisten epilepsiakohtausten luonne ja esiintymistaajuus muuttuvat usein iän mukana lievemmiksi.

Vaikean kehitysvammaisuuden piirteisiin kuuluu korkeintaan muutamaan sanaan rajoittunut puheen tuottaminen. Puheen ymmärtäminen kehittyy paremmin, ja osa sairastuneista oppii kommunikoimaan yksinkertaisten viittomien tai kuvien avulla. Useimmat ymmärtävät yksinkertaisia käskyjä.

Angelmanin oireyhtymään liittyvät myös mm. ataksiat eli tahdosta riippuvien liikkeiden koordinaatiohäiriöt, jotka voivat ilmetä käsien ja jalkojen nykivinä ja tärisevinä liikehdintöinä. Lievissä tapauksissa Angelmanin oireyhtymää sairastavat oppivat kävelemään 2-3 vuoden iässä. Jotkut oppivat kävelemään vasta 5-10 iässä, ja kymmenesosa (10 %) sairastuneista ei opi koskaan kävelemään itsenäisesti.

Moninaisiin käyttäytymisen poikkeavuuksiin Angelmanin oireyhtymässä kuuluvat aiheettomat naurukohtaukset ja hymyt, jotka voivat tulla esiin jo imeväisikäisellä. Lisäksi oireyhtymää sairastavat innostuvat herkästi, ovat ylivilkkaita ja jatkuvasti liikkeessä. Uniongelmat, kuten lyhyt unentarve ja/tai katkonainen tai poikkeava uni-valverytmi, voivat kuormittaa erityisesti muita perheenjäseniä. Usein uniongelmat ja ylivilkkaus lieventyvät iän myötä. Jostakin syystä Angelmanin oireyhtymää sairastavat ovat kiinnostuneita vedestä ja kiiltävistä esineistä. Monet rakastavat musiikkia.

Angelmanin oireyhtymän tavallisia ulkonäköpiirteitä ovat skolioosi eli kiertoryhtivirhe, eteen työntyvä alaleuka ja kieli, syvällä kasvoissa sijaitsevat silmät, karsastus, tavallista leveämpi suu ja suuremmat hammasvälit. Joillakin sairastuneilla silmissä, hiuksissa ja ihossa on normaalia vähemmän melaniini pigmenttiainetta, joka antaa silmille, hiuksille ja iholle niiden vaalean värin.

Muita Angelmanin oireyhtymään liittyviä oireita voivat olla mm. nystagmus eli silmävärve, ummetus, refluksi eli ruokasulan nouseminen mahalaukusta ruokatorveen sekä lämpöherkkyys.

Murrosikä ja hedelmällisyys ovat yleensä normaalit. Aikuisuudessa Angelmanin oireyhtymään voi liittyä taipumus ylipainoon, jotkut ulkonäölliset piirteet voivat korostua ja liikuntakyky voi heikentyä mm. niveltenjäykistymien vuoksi.

Oireyhtymän syy, periytyvyys ja yleisyys

Angelmanin oireyhtymän aiheuttaa geneettinen muutos tietyllä alueella äidiltä perityssä kromosomissa 15 (15q11.2-q13). Kromosomielueella 15q11.2 sijaitsee UBE3A-niminen geeni, jonka normaalia ilmentymistä geneettinen muutos häiritsee. Kromosomialueella 15q11.2 sijaitsee myös leimautumiskeskus, joka määrittää miten oireyhtymän syntymiselle kriittistä UBE3A-geeniä luetaan aktiiviseksi tuotteeksi. UBE3A-geenistä valmistetaan E3 ubikitiiniproteiiniligaasia, joka on tärkeä entsyymi aivojen kehitykselle sekä proteiinien hajotusaineenvaihdunnalle aivoissa. Angelmanin oireyhtymän oireet johtuvat entsyymin biologisen aktiivisuuden puuttumisesta aivoissa.

Angelmanin oireyhtymän geneettinen tausta on monimuotoinen ja se poikkeaa joiltakin osin yleisistä periytymisen mekanismeista. UBE3A-geenin luentaa tuotteeksi säätelee ilmiö nimeltään leimautuminen (imprinting). Normaalisti UBE3A-geeniä luetaan aivokudoksessa vain äidiltä peritystä kromosomista, eikä isältä perittyä vastingeeniä käytetä laisinkaan. Angelmanin oireyhtymään voivat johtaa siis seuraavat geneettiset muutokset äidiltä perityssä kromosomin 15 alueella q11.2-q13;

• Maternaalinen mutaatio (n. 70 % tapauksista): äidiltä perityssä 15q11.2-q13 kromosomialueessa on tapahtunut pieni häviämä eli mikrodeleetio, joka käsittää UBE3A-geenin. Joskus erittäin harvoin lapsella voi olla myös jokin muu rakenteellinen kromosoipoikkeavuus (translokaatio eli siirtymä tai inversio eli kääntymä), joka estää UBE3A-geenin käytön äidiltä peritystä kromosomista 15.

• UBE3A-geenin mutaatio (n. 11% tapauksista): geenimuutos estää normaalisti toimivan E3 ubikitiiniproteiiniligaasi-proteiinin valmistamisen.

• Paternaalinen uniparentaalinen disomia (7 % tapauksista): molemmat kromosomit 15 on peritty hedelmöityksen yhteydessä kokonaan isältä, eikä isältä ja äidiltä kuten normaalisti.

• Leimautumiskeskuksen mutaatio (2-3 % tapauksista): äidin kromosomia 15 ei leimata normaaliin tapaan, mikä estää äidiltä perityn UBE3A-geenin toimintaa (imprinting defect).

Huomionarvoista kuitenkin on, että joillakin Angelmanin oireyhtymää sairastavilla ei näytä olevan mitään poikkeavaa kromosomissa 15/UBE3A-geenissä (noin 10 % tapauksista). Näillä henkilöillä oireyhtymän geneettinen syy jää toistaiseksi tuntemattomaksi.

Suurimmassa osaa tapauksista (n. 85 % tapauksista), Angelmanin oireyhtymän aiheuttava perimän muutos on tapahtunut biologisesti sattumalta, de novo, ilman aikaisempaa sukuhistoriaa. Joissakin tapauksissa, kuten leimautumiskeskuksen mutaatiooissa ja UBE3A-geenin mutaatiossa, geneettinen poikkeavuus voi kuitenkin periytyä seuraavaan sukupolveen jopa 50 % todennäköisyydellä. Periytymistavan selvittäminen perinnöllisyyslääkärin vastaanotolla on mahdollista, ja halutessaan perhe voi keskustella Angelmanin oireyhtymän uusiutumisriskistä seuraavissa raskauksissa.

Tärkeää on ymmärtää, ettei Angelmanin oireyhtymään johtanut geneettinen muutos ole ollut kenenkään syytä, eikä sen syntymiseen ole voinut mitenkään vaikuttaa.

Angelmanin oireyhtymän maailmanlaajuiseksi esiintyvyydeksi on arvioitu 1:10 000 – 1:20 000. Oireyhtymä on yhtä yleinen molemmilla sukupuolilla. Suomessa arvioidaan olevan noin 80-100 Angelmanin oireyhtymää sairastavaa henkilöä.

Diagnoosi ja hoito

Koska oireyhtymän piirteet eivät ole välittömästi syntymän jälkeen nähtävillä, Angelmanin oireyhtymä diagnosoidaan useimmiten 1-4 vuoden iässä. Angelmanin oireyhtymän varmistetaan verinäytteestä useita eri molekyylibiologisia menetelmiä hyödyntäen, kuten kromosomitutkimukset (FISH ja molekyylikaryotyypitys), mutaatioanalyysit, DNA-metylaation tutkiminen ja eksomisekvenssointi.

Angelmanin oireyhtymän hoitoon kuuluu oireiden mukainen hoito, koska parannuskeinoa ei ole olemassa. Hoitoon kuuluu mahdollisimman varhain aloitettu monipuolinen kuntoutus, johon sisältyy esimerkiksi fysio-, toiminta- ja puheterapiaa. Jos puhe ja puheen ymmärtäminen eivät suju, Angelmanin oireyhtymää sairastavalle voidaan opettaa vaihtoehtoisten, puhetta korvaavien, kommunikointikeinojen käyttöä. Lääkitystä voidaan käyttää mm. epilepsian, uni- ja liikehäiriöiden hoitoon.

Eliniän ennuste

Eliniänodote on lähes normaali, mutta sairastunut tarvitsee jatkuvaa valvontaa arjessa.

Historia

Englantilainen lääkäri Harry Angelman kuvasi oireyhtymän ensimmäisen kerran vuonna 1965.

 

Kokemustietoa tästä oireyhtymästä löydät täältä.

Vertaistukipalveluita voi tiedustella Norio-keskuksesta. Ylläpidämme mm. vertaistukirekisteriä.
Vertaistukipalvelut puh. 044 7700 146

Norio-keskuksen periytyvyysneuvojaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista.
Periytyvyysneuvojan palvelut puh. 044 5765 439

Aiheesta muualla

Suomen Angelman-yhdistys
Kokemustietoa Angelmanin oireyhtymästä; Vauhdikas ja ehtiväinen Kalle
Socialstyrelsen: Angelmans syndrom
Angelman Syndrome Foundation

Facebookista löytyy hakusanalla "Angelman perheet" suljettu keskusteluryhmä vanhemmille ja huoltajille. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Lähteet

Orphanet: Angelman syndrome
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Angelman syndrome
Aula, Pertti - Kääriäinen, Helena - Palotie, Aarno. Perinnöllisyyslääketiede, Kustannus Oy Duodecim 2007.
Aaltonen, Seija - Arvio, Maria. Kehitysvammainen potilaana, Kustannus Oy Duodecim 2011.