AJANKOHTAISTA TILAA UUTISKIRJE OTA YHTEYTTÄ



22q11.2-deleetio-oireyhtymä (CATCH)

NORIO-KESKUS TIETOLEHTINEN | Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsaukseksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen, ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota

22q11.2-deleetio-oireyhtymä (CATCH)

Noriokeskus

Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Mirja Somer, Väestöliiton perinnöllisyysklinikka 2006.
Päivitetty 8.7.2015 perinnöllisyyslääketieteen ja lastenneurologian erikoislääkäri Hannele Koillinen, Norio-keskus.

ORPHA: 567

Avainsanat: CATCH, CATCH-22, velokardiofasiaalinen oireyhtymä (VCF), DiGeorgen oireyhtymä, Shprintzenin oireyhtymä, Caylerin syndrooma, conotruncal face syndrooma, velocardiofacial syndrome (VCFS)

Lyhyesti

22q11.2-deleetio-oireyhtymä on 1980-luvun lopulla laajemmin tunnetuksi tullut oireyhtymä, jossa oireet ja löydökset sekä niiden vaikeusaste vaihtelevat suuresti eri potilaiden välillä. Aiemmin paljon käytetty nimitys CATCH on muodostettu tyypillisimpiä löydöksiä kuvaavien englanninkielisten sanojen alkukirjaimista. Näistä on kullakin oireyhtymää sairastavalla henkilöllä tavallisesti vain muutamia.

* C= cardiac – sydämen rakennepoikkeavuus, synnynnäinen sydänvika

* A= abnormal facies – poikkeavat (tarkoittaa tunnusomaiset) kasvonpiirteet

* T= thymus – kateenkorvan vajaakehitys

* C= cleft – halkio (yleensä suulaessa, harvoin huulihalkio)

* H= hypoparathyreosis – lisäkilpirauhasen vajaatoiminta

Oireyhtymälle on lisäksi tyypillistä viivästynyt puheenkehitys ja oppimisvaikeudet. Oireyhtymän syynä on pieni kromosomiaineksen häviämä; mikrodeleetio toisessa kromosomissa nro 22.

Historiaa

Jo vuonna 1965 lastenlääkäri Angelo DiGeorge Philadelphiassa kuvasi oireyhtymän vaikean muodon, ja se nimettiin DiGeorgen oireyhtymäksi. Foniatri Robert Shprintzen kuvasi vuonna 1978 New Yorkissa saman taudin lievemmän muodon, velokardiofasiaalisen oireyhtymän, jota ensin pidettiin täysin erillisenä tautina. Vähitellen huomattiin, että oireyhtymissä oli paljon yhteisiä piirteitä, vaikka velokardiofasiaalisessa oireyhtymässä ne olivat paljon lievempiä. 1990-luvun alussa havaittiin molempien oireyhtymien aiheutuvan samasta syystä, pienestä kromosomiaineksen puutoksesta eli deleetiosta kromosomissa 22. Tämä tieto perustui osaltaan suomalaisen professori Albert de la Chapellen havaintoihin, joissa hän oli todennut kromosomin 22 muutoksia eräässä pohjoissuomalaisessa perheessä. Oireyhtymien yhteiseksi nimeksi vakiintui CATCH, mutta nyttemmin käytetään enemmän nimitystä 22q11.2-deleetio-oireyhtymä.

Tavallisimmat oireet ja löydökset

Tutkimuskeskuksissa on luetteloitu kaikki oireet ja löydökset, joita potilailla on ollut, ja saatu kokoon peräti 180 oireen lista. Useimmat löydökset ovat kuitenkin oireyhtymää sairastavilla lapsillakin harvinaisia, ja yleensä kullakin lapsella on näistä oireista vain muutama. Jotkut oireista ilmenevät jo syntyessä, toiset vasta lapsen kasvaessa.

Raskaus on yleensä normaali, mutta joskus voidaan jo rakenneultraäänitutkimuksessa havaita synnynnäinen sydänvika, munuaisten/virtsateiden rakeenpoikkeavuus ja/tai suulakihalkio.

Vastasyntyneellä lapsella 22q11.2-oireyhtymää voidaan epäillä, jos todetaan synnynnäinen sydänvika ja sen lisäksi suulakihalkio, matalia veren kalsiumarvoja tai tyypillisiä piirteitä lapsen ulkonäössä. Näitä piirteitä ovat pieni leuka, pienet ulkonevat korvalehdet, ylöspäin vinot luomiraot, isohko nenä ja pitkät ja kärkiään kohden kapenevat sormet. Joillakin lapsilla näkyy epäsymmetrisyyttä suun seudussa lapsen itkiessä. Syöminen voi olla aluksi vaikeaa vaatien joillakin jopa letkuruokintaa, tai syötettäessä voidaan huomata maitoa tulevan lapsen nenästä. Veren matala kalsiumpitoisuus voi ilmetä säpsähtelynä. Jalkaterien virheasentoja, kampuraa sekä napa- ja nivustyriä on myös keskimääräistä useammalla.

Synnynnäiset sydänviat, joita vain osalla on, voivat vaihdella täysin oireettomista sydämen sivuäänistä vaikeisiin, jo vastasyntyneenä leikkausta vaativiin rakennemuutoksiin. Tavallisin sydänvika on Fallotin tetralogia ja seuraavaksi yleisimpiä ovat aortan kaaren katkos, kammioväliseinämäaukko (VSD) ja yhteinen valtimorunko (truncus arteriosus). Synnynnäisiä sydänvikoja esiintyy n. 75 %:lla potilaista.

Halkio voi olla suulaen luussa tai vain pehmeässä suulaessa. Lapsella voi olla ainoastaan piilosuulakihalkio tai lyhyt ja tavallista huonommin liikkuva suulaki. Joskus hankalatkin syömisvaikeudet voivat liittyä paitsi suulaen poikkeavuuteen myös ruokatorven yläosan häiriintyneeseen liikkeeseen (peristaltiikkaan) nielemisen jälkeen. Myös hengityksen ja nielemisen koordinaatiossa voi olla häiriöitä ja lapsi voi niellä runsaasti ilmaa. Osaa lapsista vaivaa myös ummetus.

Myöhemmin lapsen kasvaessa diagnoosi tehdään usein siinä vaiheessa kun lasta aletaan tutkia viivästyneen puheenkehityksen takia. Joskus oireyhtymä todetaan kouluiässä tutkittaessa oppimisvaikeuksien syytä. Puhe tulee yleensä myöhässä, ensimmäiset sanat keskimäärin 20 kk iässä. Osa näistä lapsista oppii puhumaan vasta 4-vuotiaana. Puhe voi olla epäselvää ja siinä voi olla äännevirheitä ja nenäsointisuutta. Suulakea joudutaan usein korjaamaan leikkauksella, vaikka halkiota ei olisikaan. Selvitettäessä viivästynyttä puheenkehitystä on tärkeää tutkia myös kuulo, sillä osalla on johtumistyyppistä tai sisäkorvaperäistä kuulon alenemaa. Yleensä se on lievää ja kuulolaitetta tarvitsevat vain harvat.

Lapset ovat jonkin verran keskimääräistä lyhyempiä. Liikunnallinen kehitys on normaalia tai vain hieman viivästynyttä, mikä voi liittyä lievään lihasvelttouteen (hypotoniaan) tai kömpelyyteen. Kumara ryhti ja selkärangan vinous (skolioosi) ovat tyypillisiä.

Vaikeita immuniteetin ongelmia on vain harvoilla, mutta infektioherkkyys on useilla alle 4-vuotiailla selvästi lisääntynyt. Lapsilla on tavallista useammin hengitystieinfektioita ja pitkittyneitä korvatulehduksia ja korvien putkitus on usein tarpeen. Sen sijaan kitarisan poistoa ei rutiinisti suositella, koska kitarisa ei yleensä ole suurentunut ja leikkaus voi joillakin lapsilla huonontaa suulaen toimintaa ja lisätä puheen nenäsointisuutta. Monilla on myöhemmin poskiontelotulehduksia, mutta lapsen kasvaessa tulehdusherkkyys onneksi yleensä selvästi vähenee.

Lisäkilpirauhasen toiminta voi olla puutteellista, mikä vaikuttaa kalsiumaineenvaihduntaan. Tällöin matalia veren kalsiumarvoja todetaan tavallisesti jo heti syntymän jälkeen. Useimmiten kalsiumarvot korjaantuvat alkuvaiheen jälkeen, mutta niitä voi ilmaantua myöhemminkin esimerkiksi kuumetaudin, leikkauksen tai muun isomman rasitustilanteen yhteydessä. Elimistön kalsiumtasapainon seuranta on aiheellista ja tarvittaessa määritetään myös lisäkilpirauhashormonin pitoisuus. Osa 22q11.2-deleetio-oireyhtymää sairastavista lapsista tarvitsee jatkuvaa lääkitystä kalkkitasapainon häiriön takia.

Kilpirauhasen vajaatoimintaa esiintyy lisäkilpirauhasen häiriötä harvemmin. Kilpirauhashormonin vaje voi aiheuttaa kasvun hidastumista ja olemuksen jähmeyttä. Havaittu kilpirauhashormonin vaje on hoidettavissa lääkityksellä tavalliseen tapaan.

Jalkasäryt ovat tavallisia ja johtuvat monesta syystä. Usein jalkaholvi on matala ja jalkatuet voivat olla avuksi. Lihaksisto voi yleisesti olla tavallista hennompaa, jalkaterässä voi olla virheasentoa tai akillesjänteessä kireyttä. Fysioterapiasta on tällöin apua.

Munuaisten rakenne on hyvä tutkia kertaalleen ultraäänellä, sillä virtsateiden ja munuaisten rakenteellisia muutoksia tavataan melko usein, yli kolmasosalla. Vaikka osa näistä ei koskaan aiheuta oireita, on tieto mahdollisesta muutoksesta tärkeä esimerkiksi virtsatietulehdusta hoidettaessa.

Kuumekouristukset ovat keskimääräistä tavallisempia ja myös epileptiset kohtaukset ovat yleisempiä kun ikätovereilla. Ne ovat lääkkeillä hallittavissa. Joskus kouristukset voivat liittyä mataliin veren kalsiumarvoihin.

Pään kuvantamistutkimuksissa havaitaan usein lieviä muutoksia, joista suurin osa kuitenkin kuuluu lähinnä normaalivaihteluun. Tällaisia ovat mm. pikkuaivojen tavallista pienempi koko.

Oppimisvaikeuksia on suurimmalla osalla, mutta niidenkin aste vaihtelee huomattavasti. Suurella osalla potilaista todetaan monimuotoiset kehityshäiriöt ja myös älyllinen kehitysvammaisuus on mahdollista. Joidenkin tutkimusten mukaan älyllinen kehitysvammaisuus todetaan n. 35 %:lla potilaista. Kirjallisuudessa on kuitenkin kuvattu potilaita, joilla on normaali älyllinen kehitys. Lapset tarvitsevat yleensä jatkuvasti tukiopetusta tai erityisluokkaa.

Käytöksen ongelmat ovat melko tavallisia ja ilmenevät ylivilkkautena (ADHD:n kaltainen tilanne) ja mielialan vaihteluina tai passiivisuutena ja vetäytymisenä. Osa lapsista tarvitsee lastenpsykiatrin hoitoa. Asiantuntijan puoleen kannattaakin kääntyä jo varhaisessa vaiheessa, mikäli ongelmia näyttää olevan.

22q11.2-deleetio-oireyhtymän ei tiedetä vaikuttavan elinikään. Oireyhtymän lievä muoto on tavallisempi kuin vaikea, ja oireyhtymään liittyviä ongelmia voidaan yleensä korjata tai lievittää hoidon ja kuntoutuksen avulla.

Mistä 22q11.2-deleetio aiheutuu?

Ihmisellä on jokaisessa solussaan 46 kromosomia, jotka on numeroitu koon mukaan ja jotka esiintyvät pareittain. Lapsi saa kummaltakin vanhemmaltaan 23 kromosomia, yhden kustakin parista. 22q11.2-mikrodeleetio tarkoittaa pientä (tyypillisesti noin 3 miljoonan emäsparin kokoista) kromosomimateriaalin häviämää toisessa kromosomissa nro 22 saman alueen ollessa täysin normaali vastinkromosomissa 22. Mikrodeleetio on paikannettu kromosomin 22 pitkän eli q-varren raitaan 11.2. Alueella on useita alkion ja sikiön kehitystä määrääviä geenejä, joiden tiedetään säätelevän jo neljän viikon ikäisestä alkaen alkion kehitystä ja vaikuttavan monien elinten, kuten sydämen ja suulaen muodostumiseen. Tarkkaan ei tiedetä, miten kunkin geenin puutos vaikuttaa oireiden syntymiseen. Kuitenkin yksi geeneistä, TBX1, vaikuttaa ainakin sydämen kehitykseen.Tämä geeni kuuluu alkion kehitystä säätelevien ns. T-box-geenien ryhmään, joka käsittää kaikkiaan runsaat 20 geeniä.

Mikrodeleetio on liian pieni näkyäkseen tavallisessa rutiinikromosomitutkimuksessa. Kun epäillään 22q11.2-deleetio-oireyhtymää, laboratorio voi käyttää kromosomitutkimuksessa yleensä FISH-menetelmää (fluoresoiva in situ -hybridisaatio), missä fluoresoiva merkkiaine tarttuu kummankin kromosomin 22 pitkän varren kohdalle. Normaalitilanteessa mikroskoopilla nähdään kaksi kirkasta signaalia solua kohden. Jos toinen signaali puuttuu, viestii tämä siitä, että toisesta kromosomista puuttuu tutkittava alue. Useimmiten kuitenkin nykyään mikrodeleetiot havaitaan molekyylikaryotyyppitutkimuksella.

Miten 22q11.2-deleetio periytyy?

Useimmiten mikrodeleetio on vain lapsessa itsessään eikä se ole periytynyt kummaltakaan vanhemmista. Sukusolujen muodostuessa esiasteistaan kromosomit pariutuvat ja jakaantuvat, mutta aina ei kromosomimateriaali jakaudu tytärsoluihin tasaisesti, vaan pieni määrä kromosomimateriaalia jää jostakin sukusolusta puuttumaan. Selvitettäessä ihmisen geenikarttaa on huomattu, että kromosomin 22 pitkä varsi on rakenteeltaan sellainen, että siinä on jakautumishäiriölle altistavia tekijöitä. Mikrodeleetio syntyy useammin munasoluun kuin siittiöön, eikä sen syntymiseen tiedetä vaikuttavan minkään altistavan tekijän, kuten ympäristötekijän tai lääkkeiden. Raskaudenaikaisilla tekijöillä ei siihen myöskään ole vaikutusta, koska mikrodeleetio on olemassa jo hedelmöityksen ajankohtana.

Kun perheeseen on syntynyt lapsi, jolla 22q11.2-deleetio on todettu, mutta kummallakaan vanhemmalla ei sitä ole todettu, on perheen seuraavien lasten mahdollisuus saada sama oireyhtymä varsin pieni. Joskus mikrodeleetio on kuitenkin syntynyt jommankumman terveen vanhemman tasapainoisen kromosomitranslokaation seurauksena eli vanhemmalta ei kromosomiainesta puutu, mutta sitä on siirtynyt kromosomista toiseen. Vanhempien näytteistä tehtävä FISH-tutkimus sulkee tämän mahdollisuuden pois.

Pieni osa (5–10 %) potilaista on perinyt muutoksen jommaltakummalta vanhemmaltaan, jolla on sama oireyhtymä. Tällä vanhemmalla on kussakin raskaudessa yhtä suuri mahdollisuus antaa lapselle sellainen sukusolu, jossa on normaali kromosomi 22 kuin sellainen, jossa on mikrodeleetio kromosomissa 22. Samat todennäköisyydet koskevat myös aikanaan potilaan omia lapsia. Todennäköisyys sille, että 22q11.2-deleetio periytyy potilaan lapselle, on siis 50 % eikä riipu potilaan tai hänen syntyvän lapsensa sukupuolesta. Muutoksen aiheuttamat oireet ja niiden vaikeusaste voivat vaihdella sukupolvesta toiseen ja voivat olla seuraavassa sukupolvessa lievempiä tai vaikeampia kuin edellisessä.

Sikiödiagnostiikka

Mikrodeleetio ei tule esille esimerkiksi raskaudenaikaisen seulonnan jatkotutkimuksena tehdyssä istukka- tai lapsivesitutkimuksessa, koska näissä ei ainakaan toistaiseksi mikrodeleetioita havaitsevia menetelmiä rutiinisti käytetä. Jos taas oireyhtymää osataan epäillä esimerkiksi toisen vanhemman oireyhtymän tai sikiöllä rakenneultraäänessä todettujen muutosten perusteella, voidaan mikrodeleetio varmuudella todeta tai poissulkea. Jos mikrodeleetio sikiöllä todetaan, ongelmaa tuottaa se, että ei tiedetä minkä verran oireita siitä lapselle aiheutuu. Täydentävässä ultraäänitutkimuksessa voidaan kyllä tutkia sydämen ja sisäelinten rakennetta ja havaita tai sulkea pois ainakin suurimmat rakennepoikkeavuudet, mutta esimerkiksi oppimisvaikeuksien astetta ei pystytä ennustamaan.

Jos vanhemmilla ei ole 22q11.2-deleetio-oireyhtymää, on oireyhtymän toistumismahdollisuus perheen seuraavissa raskauksissa erittäin pieni. Haluttaessa voidaan tämä pienikin mahdollisuus sulkea pois istukka- tai lapsivesitutkimuksella. Tällöin on kuitenkin otettava huomioon se, että näihin tutkimuksiin liittyy keskenmenoriski, jonka suuruus on 0,5 %, siis yksi raskaus 200:sta menee kesken sikiötutkimuksen seurauksena.

22q11.2-deleetio-oireyhtymä suomalaisilla potilailla

Yleisyys

Kun 22q11.2-deleetio-oireyhtymä on opittu tunnistamaan, on se vähitellen osoittautunut yhdeksi yleisimmistä kromosomihäiriöistä. Nykyään sitä arvioidaan esiintyvän noin 1 : 2000-4000 vastasyntyneestä. Oireyhtymä on yhtä yleinen tytöillä kuin pojilla.

Aikuisia oireyhtymää sairastavia henkilöitä on kuvattu suhteellisen vähän. Joidenkin aikuisten diagnoosi on selvinnyt siinä vaiheessa kun omalla lapsella on todettu oireyhtymä. Vaikka useimmat oireyhtymää sairastavat lapset ovat sukunsa ensimmäisiä, ei ole syytä epäillä, että oireyhtymää aiheuttavia mikrodeleetioita syntyisi nykyään enemmän kuin aikaisemmin.

Seuranta

Seurantasuositukset perustuvat The International 22q11 Deletion Syndrome Consortiumin suosituksiin vuodelta 2011. Luonnollisesti seurannan tiheys riippuu myös lapsen oireista ja löydöksistä.

Mahdollista synnynnäistä sydänvikaa seurataan lastenkardiologin toimesta. Jokaiselle potilaalle tulee tehdä sydämen UÄ-tutkimus diagnoosin tekohetkellä, jollei sitä ole jo aiemmin tehty. Myös EKG suositellaan tällöin tarkistettavaksi.

Suulakihalkio hoidetaan kirurgin toimesta. Mikäli halkiota ei todeta, on tärkeä arvioida suulaen toimintaa mahdollisen velofaryngeaalisen insuffisienssin varalta.

Oppimisvaikeuksia ja älyllistä kehitystä seurataan lastenneurologin, lastenlääkärin tai koululääkärin toimesta, jotka ohjelmoivat kulloinkin tarvittavat kuntoutustoimet kuten puheterapian ja toimintaterapian. Tarvittaessa tehdään lähete myös lastenpsykiatrille.

Kalsiumarvoja verestä suositellaan seurattavaksi diagnoosin tekohetkellä, ensimmäisen ikävuoden aikana 3-6 kk:n välein, sen jälkeen vähintään 5 vuoden välein 12 vuoden ikään ja 12 ikävuoden jälkeen 1-2 vuoden välein. Kalsiumarvoja suositellaan tarkistettavaksi myös kirurgisten operaatioiden yhteydessä. Mikäli ilmenee hypokalsemiaan viittaavia oireita, kalsiumarvo on tarkistettava. Kilpirauhasarvoja suositellaan tarkistettavaksi diagnoosin tekohetkellä ja vuosittain.

Kuuloa suositellaan seurattavaksi kouluikään asti ja tämän jälkeen tarvittaessa. Silmälääkärin tarkistus suositellaan tehtäväksi kolmanteen ikävuoteen mennessä ja toistamiseen kouluiässä. Infektiolääkärin/immunologin arviota suositellaan kertaalleen diagnoosin tekohetkellä ja tarvittaessa myöhemminkin.

Perheiden yhteistoiminta

Internetissä on perheiden tukiryhmä ja Suomen Catch-yhdistys on perustettu 2010. Vertaistukea voi kysyä myös Norio-keskuksesta. 

Internet-sivuja ja kirjallisuutta

Orphanet: Monosomy 22q11

Rarechromo.org: Unique :22q11.2 deletion syndrome (Velo-Cardio -Facial Syndrome) 

McDonald-McGinn DM, Kirschner R, Goldmuntz E ym. The Philadelphia Story: the 22q11.2 deletion: report on 250 patients. Genetic Counseling 1999:10:11-24.

Ryan AK, Goodship JA, Wilson DI ym. Spectrum of clinical features associated with interstitial chromosome 22q11 deletions: a European collaborative study. Journal of Medical Genetics 1997:34:798-804.

Somer M, Ignatius J, Vehmanen P ym. CATCH-22: kromosomin 22 mikrodeleetio monimuotoisen oireyhtymän taustalla. Duodecim 1997; 113:1115-1122.

McDonald-McGinn DM, Kirschner R, Goldmuntz E ym. The Philadelphia Story: the 22q11.2 deletion: report on 250 patients. Genetic Counseling 1999:10:11-24.

Kieran C. Murphy, Peter J. Scambler (Ed). Velo-cardio-facial syndrome : A model for understanding microdeletion disorders. Gambridge University Press, 2005.

Shprintzen RJ: Velo-Cardio-Facial Syndrome: 30 Years of Study. Dev Disabil Rev Res 2008:

Norio-keskus

Kornetintie 8, 00380 Helsinki

norio-keskus@rinnekoti.fi

020 638 5533

Noriokeskus
Noriokeskus